本文關(guān)鍵詞：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）維生素D狀態(tài)、關(guān)節(jié)炎小鼠T細(xì)胞免疫機(jī)制探討及生物制劑治療JIA有效性觀察

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【摘要】：第一部分幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎疾病活動度與血清維生素D水平相關(guān)性分析目的:通過檢測幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)患兒血清25(OH)D3水平,研究患兒體內(nèi)維生素D狀態(tài)及與JIA疾病活動度的關(guān)系。方法:按2001年ILAR診斷標(biāo)準(zhǔn)納入110名JIA患兒(男性52例,女性58例,年齡范圍3.02-16.60歲,平均年齡9.04±3.37歲,)參與評估,采用高效液相色譜法檢測JIA患兒血清25(OH)D3、血漿PTH水平,腰椎DXA掃描評估骨密度。根據(jù)2011年ACR標(biāo)準(zhǔn)評價患兒疾病活動狀態(tài)(活動期、緩解期),并通過JADAS 27評分衡量疾病活動度。比較不同類型及狀態(tài)下JIA患兒血清25(OH)D3水平及其與其他指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果:110例JIA患兒血清25(OH)D3平均水平19.9±6.1ng/ml,其中59例(53.6%)為維生素D缺乏狀態(tài),43例(39.1%)表現(xiàn)為維生素D不足,8例(5.6%)維生素D充足�；顒悠诨純�25(OH)D3水平低于緩解期(P0.001),與JADAS 27評分無相關(guān)性(P0.05)。維生素D缺乏狀態(tài)下JIA患兒骨密度低于維生素充足狀態(tài)(P0.001),使用皮質(zhì)激素(GC)治療JIA患兒25(OH)D3水平顯著低于未使用GC治療患兒(P0.001)。結(jié)論:JIA患兒普遍存在維生素D水平低下,尤其是起病早,疾病活動度高,以及使用激素治療的患兒維生素D水平低下且骨量降低顯著。維生素D水平在JIA各亞型中無顯著性差異。第二部分不同品系實驗小鼠關(guān)節(jié)炎模型構(gòu)建及IP-10致Th17/Treg失衡在CIA發(fā)病中的作用目的:比較不同品系實驗小鼠關(guān)節(jié)炎模型構(gòu)建成功率,探討IP-10及其受體致Th17/Treg失衡在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠發(fā)病中的作用。方法:選擇不同日齡DBA1小鼠、C57/B6小鼠、IL-17基因敲除小鼠各16只,隨機(jī)分為實驗組及對照組各8只,將牛Ⅱ型膠原與完全弗氏佐劑按1:1充分混和乳化,于各型實驗組小鼠尾根部皮內(nèi)分別注射100ul/只進(jìn)行初次免疫,21d后同樣方法進(jìn)行再次免疫;同品系對照組小鼠各8只,尾根部皮下注射等量的PBS并進(jìn)行關(guān)節(jié)炎評分,觀察關(guān)節(jié)炎發(fā)生率。第二次免疫后42天分別處死小鼠,分離脾細(xì)胞,采用流式細(xì)胞計數(shù)檢測兩組小鼠脾細(xì)胞中IP-10受體CD183+Th17及Treg的細(xì)胞比例。結(jié)果:實驗組中7只DBA1小鼠出現(xiàn)不同程度關(guān)節(jié)紅腫,活動度減少(7/8,87.5%),4只C57/B6小鼠出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀(4/8,50.0%),IL-17基因敲除小鼠無一發(fā)生關(guān)節(jié)炎癥(0/8,0%),對照組無一例發(fā)生關(guān)節(jié)炎癥改變。在第二次免疫后2周、3周,采用關(guān)節(jié)炎指數(shù)(AI)評定兩次取平均值作為該小鼠的AI值,記錄各品系小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)病程度,結(jié)果顯示DBA1小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)顯著高于C57/B6小鼠(均值2.00.6)。CIA組小鼠脾細(xì)胞中CD183+Th17細(xì)胞增高而CD183+Treg細(xì)胞比例顯著下降,與對照組相比有明顯差異。結(jié)論:牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)造模成功率與小鼠品系選擇密切相關(guān),其中DBA1小鼠造模成功率最高,IL-17基因敲除小鼠造模不成功,證實IL-17在關(guān)節(jié)炎發(fā)病中可能起到重要作用。趨化因子IP-10可能通過其受體CXCR3(表達(dá)CD183+)在Treg、Th17細(xì)胞上的表達(dá)致Treg/Th17失衡,可能是導(dǎo)致或加重CIA發(fā)病的重要原因。第三部分托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎療效及安全性觀察目的:觀察托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(s JIA)的療效及不良反應(yīng)。方法:比較托珠單抗和糖皮質(zhì)激素在難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的療效和不良反應(yīng)。使用幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動評分27(JADAS27)方法于治療第6、12和24周評價疾病活動度和安全性。結(jié)果:共納入60例難治性s JIA患者,36例接受托珠單抗聯(lián)合非甾體抗炎藥和(或)糖皮質(zhì)激素,24例接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合非甾體抗炎藥治療。托珠單抗采用靜脈滴注,每2周一次,隨訪時間24周。在治療第6、12和24周時觀察兩組的臨床癥狀(發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎癥狀),檢測其炎癥指標(biāo),并與兩組治療前相比較。兩組的JADAS27,ESR和CRP水平在所有觀察點較治療前均有顯著改善(P0.05)。在治療第6、12和24周,托珠單抗組的JADAS-27評分顯著低于糖皮質(zhì)激素組(P0.05)。在治療第6、12周,托珠單抗組的ESR水平顯著低于糖皮質(zhì)激素組(P0.05)。在治療第12、24周,托珠單抗組的CRP水平顯著低于糖皮質(zhì)激素組(P0.05)。與托珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)最常見的是感染、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶短暫升高和輸液反應(yīng),均不影響用藥。糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)(如感染、生長遲緩)更常見和更嚴(yán)重。結(jié)論:托珠單抗治療難治性s JIA患兒的療效肯定,其療效較糖皮質(zhì)激素更好。托珠單抗的副作用,尤其是感染的發(fā)生率明顯低于糖皮質(zhì)激素。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R725.9

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本文編號：1300699