本文關(guān)鍵詞：背根神經(jīng)殘端導(dǎo)引靶向再生修復(fù)脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是臨床常見創(chuàng)傷,隨著交通業(yè)及建筑業(yè)的發(fā)展,其發(fā)生率呈逐年上升趨勢。脊髓損傷后,患者不僅會出現(xiàn)運(yùn)動和感覺功能障礙,還會出現(xiàn)大小便功能障礙,以及疼痛、壓瘡、泌尿系統(tǒng)感染、腎積水等并發(fā)癥。這不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康,也給其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。脊髓損傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個病理過程,后者包括:炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、膠質(zhì)疤痕形成,以及神經(jīng)元電生理特性改變等,這將進(jìn)一步加重脊髓損傷的程度。減輕繼發(fā)性損傷,不僅可以減輕脊髓損傷及遠(yuǎn)期致殘的程度,也是目前各種治療手段的主要作用機(jī)制。然而,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)內(nèi)存在著不利于神經(jīng)再生的環(huán)境。因而,目前的很多治療方案,如干細(xì)胞治療、外周神經(jīng)移植、神經(jīng)保護(hù)劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、去除神經(jīng)生長抑制因子、康復(fù)訓(xùn)練,以及功能性電刺激治療等的療效仍欠佳。雖然脊髓損傷后,脊髓中的某些傳導(dǎo)束,如皮質(zhì)脊髓束(cerebrospinal tract,CST)等,可以再生并長入損傷遠(yuǎn)端的脊髓內(nèi),但這并沒有明顯改善脊髓損傷后大鼠的運(yùn)動功能。這主要是因?yàn)榧顾钃p傷后,雖然皮質(zhì)脊髓束內(nèi)的部分神經(jīng)纖維可以出芽生長,但因其沒能與損傷下位原先支配的神經(jīng)環(huán)路形成正確的再支配,所以影響了原有神經(jīng)功能的恢復(fù)。只有重建和修復(fù)損傷上結(jié)構(gòu)對于損傷下位運(yùn)動中樞模式發(fā)生器(central pattern generator,CPG)等神經(jīng)環(huán)路的正確再支配,才有可能真正恢復(fù)脊髓損傷后的自主運(yùn)動功能。基于上述理論,我們實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過近16年的探索,提出了治療脊髓損傷的全新策略,即通過背根神經(jīng)殘端導(dǎo)引上位肋間神經(jīng)靶向再生,使來自損傷上結(jié)構(gòu)的再生神經(jīng)纖維長入損傷遠(yuǎn)端的脊髓中,并與遠(yuǎn)端脊髓內(nèi)的相應(yīng)中間神經(jīng)元建立聯(lián)系。通過中間神經(jīng)元的級聯(lián)放大作用,將來自脊髓上結(jié)構(gòu)的神經(jīng)信號放大并傳向相應(yīng)的脊髓前根及外周神經(jīng),從而對目標(biāo)效應(yīng)器產(chǎn)生有意識的支配。在前期實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)用該修復(fù)策略不僅可以重建損傷上位肋間神經(jīng)與損傷下位中樞模式發(fā)生器之間的解剖學(xué)聯(lián)系,還能部分恢復(fù)脊髓完全橫斷損傷大鼠的后肢運(yùn)動功能。因此,通過背根神經(jīng)殘端導(dǎo)引靶向再生的修復(fù)策略在理論上和實(shí)踐上均是可行的。然而,關(guān)于該修復(fù)策略的神經(jīng)機(jī)制研究,以及通過該修復(fù)策略能否重建損傷上結(jié)構(gòu)對盆腔迷走神經(jīng)的再支配,從而改善脊髓損傷大鼠的大小便功能等方面的研究尚未開展。本實(shí)驗(yàn)研究通過順行和逆行神經(jīng)示蹤技術(shù),聯(lián)合免疫熒光染色技術(shù),初步闡明了該修復(fù)策略的神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制。結(jié)果顯示:l4背根神經(jīng)傳入纖維在脊髓中的投射范圍非常廣泛,其神經(jīng)纖維及膨體結(jié)構(gòu)主要分布于同側(cè)t12-s4節(jié)段脊髓灰質(zhì)后角、t10-l2節(jié)段的clarke’s柱及l(fā)1-l5節(jié)段脊髓灰質(zhì)前角。定量分析的結(jié)果顯示:從l4背根神經(jīng)投射來的神經(jīng)膨體結(jié)構(gòu)在l4脊髓節(jié)段中非常濃密,特別是在灰質(zhì)后角第Ⅰ-Ⅲ板層中(2466678/mm3)。而越遠(yuǎn)離l4脊髓節(jié)段,膨體的密度越小。各脊髓節(jié)段中神經(jīng)膨體均主要分布于灰質(zhì)第Ⅰ-Ⅳ板層中,中等量分布于第Ⅴ-Ⅶ板層中,而少量分布于第Ⅷ-Ⅹ板層中。而且這些膨體結(jié)構(gòu)與脊髓灰質(zhì)中neun、chat、gaba、gad6567、gs陽性的神經(jīng)元,以及前角運(yùn)動神經(jīng)元的胞體和突起間存在緊密接觸,形成了類似突觸結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)聯(lián)系。這說明:背根神經(jīng)傳入纖維與脊髓內(nèi)的多種神經(jīng)環(huán)路,如:cpg等,存在廣泛的聯(lián)系,來自背根神經(jīng)的感覺信號廣泛參與了對脊髓神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控。而且,來自l3背根神經(jīng)的傳入纖維,以及來自皮質(zhì)脊髓束或者紅核脊髓束(rubrospinaltract,rst)的下行神經(jīng)纖維與l4背根神經(jīng)的傳入纖維之間存在交叉分布,并可同時與neun、chat、gaba、gad6567、gs陽性的同一個中間神經(jīng)元形成聯(lián)系,且這些聯(lián)系結(jié)構(gòu)主要分布于脊髓灰質(zhì)后角的第Ⅲ-Ⅶ板層中。這說明:脊髓內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路非常復(fù)雜,上述不同來源的神經(jīng)信號共同調(diào)控著脊髓內(nèi)不同神經(jīng)環(huán)路的運(yùn)行。另外,我們通過順行和逆行示蹤的方法,進(jìn)一步闡述了該修復(fù)策略的神經(jīng)解剖學(xué)原理。結(jié)果顯示:通過l3背根神經(jīng)殘端的導(dǎo)引,來自損傷上位的t11肋間神經(jīng)的再生纖維可以通過神經(jīng)吻合口以及背根神經(jīng)進(jìn)入?yún)^(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)/周圍神經(jīng)系統(tǒng)移行帶,順利長入損傷下位的l3節(jié)段脊髓實(shí)質(zhì)中,并深達(dá)灰質(zhì)第Ⅳ、Ⅴ板層。因此,該修復(fù)策略可以重建損傷上結(jié)構(gòu)與損傷下位脊髓的解剖學(xué)聯(lián)系,這為該策略修復(fù)脊髓損傷提供了堅(jiān)實(shí)的神經(jīng)解剖學(xué)理論基礎(chǔ)。另外,我們通過雙側(cè)t11肋間神經(jīng)與s2背根神經(jīng)殘端吻合的方法,試圖修復(fù)脊髓完全橫斷損傷后大鼠的盆腔臟器功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:脊髓損傷的大鼠均出現(xiàn)大小便功能障礙,各項(xiàng)尿流動力學(xué)檢測指標(biāo)與正常組大鼠比較均存在明顯差異(p0.05)。雖然修復(fù)組大鼠與對照組大鼠在最大逼尿肌壓力、最大尿道閉合壓等多個尿流動力學(xué)指標(biāo)上結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),但修復(fù)組大鼠的膀胱逼尿肌與尿道括約肌之間的協(xié)調(diào)性,以及尿道功能曲線長度均優(yōu)于對照組大鼠。而且,修復(fù)組大鼠在脊髓損傷4周后尚未發(fā)生腎積水、輸尿管擴(kuò)張等病理學(xué)損害,而對照組大鼠卻出現(xiàn)了明顯的腎積水及輸尿管擴(kuò)張征像。這說明該修復(fù)策略在一定程度上可以改善脊髓損傷大鼠的排尿功能。另外,順行及逆行示蹤的結(jié)果顯示:通過s2背根神經(jīng)殘端的導(dǎo)引,損傷上位t11肋間神經(jīng)的再生神經(jīng)纖維可以順利長入s2節(jié)段脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi),從而重建脊髓損傷上下結(jié)構(gòu)之間的解剖學(xué)聯(lián)系。因而,該修復(fù)策略不僅可以修復(fù)脊髓損傷后大鼠的部分運(yùn)動功能,還有望修復(fù)盆腔的迷走神經(jīng)功能,從而改善脊髓損傷大鼠的大小便功能。本課題研究首次定量分析了單一背根神經(jīng)膨體結(jié)構(gòu)在脊髓中的分布情況,并初步闡述了背根神經(jīng)殘端導(dǎo)引靶向再生修復(fù)脊髓損傷理論的神經(jīng)機(jī)制,為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用奠定了神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。由于該修復(fù)策略是自身組織修復(fù),不存在倫理方面的問題,因而有著很好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R651.2

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本文編號：1298726