本文關鍵詞：益氣解毒法干預UC復發(fā)率的系統(tǒng)評價及其維持腸上皮細胞自噬的機制研究

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【摘要】：潰瘍性結腸炎臨床以腹痛、腹瀉伴黏液膿血便為主要特征,因其病程遷延難愈,被認為是世界難治病之一。臨床上多采用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶等藥物來治療,目前尚無根治本病的特效藥。潰瘍性結腸炎屬于祖國醫(yī)學的"久痢"、"休息痢"等范疇,在中醫(yī)理論指導下運用益氣解毒法治療本病可起到減毒增效的作用,且具有不良反應少的優(yōu)勢,利用中醫(yī)藥治療潰瘍性結腸炎具有廣闊的發(fā)展前景。目的:本課題通過文獻研究、系統(tǒng)評價和Meta分析,為益氣解毒法干預潰瘍性結腸炎復發(fā)率提供循證依據。進而采用益氣解毒方藥干預致病菌入侵腸上皮細胞模型,結合miRNAs/ATG調控網絡,探討益氣解毒方藥維持腸上皮細胞自噬的可能機制。方法:系統(tǒng)評價部分通過檢索國內外公開發(fā)表的關于益氣解毒方藥治療潰瘍性結腸炎的臨床隨機對照研究,根據納入標準和排除標準,篩選并納入以中醫(yī)益氣解毒法或聯(lián)合西藥為試驗組,以單純西藥治療為對照組,并對復發(fā)率進行報道的研究。提取詳細相關信息進行系統(tǒng)評價。采用Review Manager5.0軟件對其綜合療效總有效率、復發(fā)率進行Meta分析,以獲取益氣解毒法干預潰瘍性結腸炎復發(fā)率的客觀評價。實驗研究部分通過建立福氏志賀菌(GIM1.539)感染體外腸上皮細胞(HCT116)模型,轉染miR130a模擬體及反義模擬體,接受大鼠益氣解毒方藥含藥血清干預。對比不同干預方式和不同轉染方案下,自噬基因ATG16L1蛋白含量及基因表達、LC3蛋白含量和miR130a基因表達水平,結合miRNAs/ATG調控網絡,以期為益氣解毒方藥維持腸上皮細胞自噬的機制尋找依據。結果:系統(tǒng)評價部分共納入的17篇臨床隨機對照試驗均采用平行隨機對照設計。研究對象均為門診或住院病歷,共納入1185例患者。所有納入的文獻皆注明西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)辨證分型標準和療效評定標準,基本遵守循證醫(yī)學的原則,研究結果較可靠。參照Jadad文獻質量評分標準對所納入的17篇文獻進行質量評分,雖然7個研究為高質量文獻,但是基本上都因為沒有采用隨機化隱藏或盲法,評分偏低,因此可能影響研究結果的可信度。關于綜合療效總有效率的Meta分析,納入的 5 項研究合并效應量 RR=1.25,95%CI[1.15,1.37],Z=5.03,P0.00001,差異有統(tǒng)計學意義且差異顯著,提示益氣解毒方藥口服治療UC綜合療效的總有效率效果顯著優(yōu)于單純西藥治療;納入的7項研究合并效應量RR=1.19,95%CI[1.10,1.28],Z=4.46,P0.00001,差異有統(tǒng)計學意義且差異顯著,提示益氣解毒方藥口服加中藥灌腸對照西藥治療對于UC綜合療效的總有效率效果顯著優(yōu)于單純西藥治療;納入的3項研究合并效應量RR=1.32,95%CI[1.14,1.52],Z=3.79,P=0.00020.01,差異有統(tǒng)計學意義,提示益氣解毒中西醫(yī)結合療法對照西藥治療對于UC綜合療效的總有效率效果優(yōu)于單純西藥治療。復發(fā)率的Meta分析中納入的5項研究合并效應量RR=0.21,95%CI[0.14,0.33],Z=6.93,P0.00001,差異有統(tǒng)計學意義,提示益氣解毒方藥口服干預UC復發(fā)率效果優(yōu)于單純西藥治療;納入的7項研究合并效應量RR=0.27,95%CI[0.19,0.38],Z=7.18,PO.00001,差異有統(tǒng)計學意義,提示益氣解毒方藥口服加中藥灌腸干預UC復發(fā)率效果優(yōu)于單純西藥治療。關于綜合療效總有效率和復發(fā)率的發(fā)表偏倚RR漏斗圖基本中線兩側皆有分布,但存在不同程度的偏態(tài)分布,提示Meta分析結果可能受發(fā)表偏倚的影響。關于安全性事件的報道試驗組共11例、對照組共19例;關于不良反應報道,試驗組共3例,對照組共42例,提示中醫(yī)益氣解毒療法較西藥具有安全性高、不良反應少的優(yōu)勢。實驗研究部分研究結果顯示大鼠益氣解毒方藥含藥血清干預方式下各組ATG16L1、LC3蛋白含量均較同組無藥血清干預方式增多,其差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);含藥血清干預方式下各組ATG16L1的基因表達較同組無藥血清上升,其差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);含藥血清干預方式下各組miR130a的基因表達較同組無藥血清下降,其差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。根據不同轉染方案分組,結果顯示無論何種干預方式,miR130a模擬物組分別與空白轉染組比較,miR130a模擬物組ATG16L1、LC3蛋白含量均明顯減少,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);miR130a反義模擬物組分別與空白轉染組比較,miR130a反義模擬物組ATG16L1、LC3蛋白含量均明顯增多,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);兩種干預方式下,miR130a模擬物組分別與相同干預方式空白轉染組比較,miR130a模擬物組的miR130a的基因表達明顯上升、ATG16L1的基因表達明顯上升下降,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);兩種干預方式下,miR130a反義模擬物組分別與相同干預方式的空白轉染組比較,miR130a反義模擬物組的miR130a的基因表達明顯下降、ATG16L1的基因表達明顯上升,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論:益氣解毒法治療潰瘍性結腸炎在綜合療效和控制復發(fā)率方面臨床療效明確,且具有不良反應少的優(yōu)勢。益氣解毒方藥可能通過抑制自噬相關miRNAs的表達,上調自噬相關基因的表達從而維持腸上皮細胞自噬,并可能通過該機制達到益氣扶正的作用,助細胞解毒祛邪外出,同時結合清熱解毒的功效對潰瘍性結腸炎炎癥復發(fā)進行干預。
【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R259

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