本文關(guān)鍵詞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)定蛋白CHERP對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控研究

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【摘要】：神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種常見的惡性腫瘤,由兒童交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育而來,通常發(fā)生在5歲以前。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的癥狀包括腹部腫塊、疼痛、腹瀉或一般不適感。神經(jīng)母細(xì)胞瘤死亡率占兒童腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)的12%。了解神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生和發(fā)展的確切機(jī)制,將有助于改善對(duì)這個(gè)知之甚少的腫瘤預(yù)防和治療策略。在本論文中,我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)定蛋白CHERP參與調(diào)控神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和致瘤性等過程。本研究發(fā)現(xiàn),下調(diào)CHERP蛋白能夠引起細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),從而導(dǎo)致DR5表達(dá)和激活,并且抑制AKT/m TOR信號(hào)通路,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外我們使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)特異性抑制劑GSK2606414能夠部分挽救由干擾CHERP引起的細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)表明干擾CHERP能夠觸發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)引起下游ATF4/CHOP/DR5通路激活并抑制AKT/m TOR信號(hào)通路從而誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生凋亡反應(yīng)。本研究結(jié)果表明CHERP可能為神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人臨床診斷提供潛在靶點(diǎn)并制定新的治療策略。本論文主要研究結(jié)果如下:1.在神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人中CHERP高表達(dá)與患者預(yù)后差有關(guān)為了研究CHERP的異常表達(dá)是否與神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后有關(guān),我們利用網(wǎng)絡(luò)資源R2數(shù)據(jù)庫:基因組分析和可視化平臺(tái)檢索CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤公共數(shù)據(jù)庫(Tumor Neuroblastoma public database)中表達(dá)情況。我們使用了3個(gè)常用的數(shù)據(jù)庫(Versteeg,Kocak和Asgharzadeh),這3個(gè)數(shù)據(jù)庫分別包含有88,476和247例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者,利用這3個(gè)數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)CHERP與神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后的關(guān)系。Kaplan Meier分析,CHERP表達(dá)量高,神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者整體存活率低,CHERP表達(dá)量低,神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者整體存活率高。其次,在Versteeg數(shù)據(jù)庫中分析發(fā)現(xiàn),腫瘤患者死亡情況、診斷年齡和致死原因都與CHERP表達(dá)水平有關(guān)。此外,我們還分析了CHERP表達(dá)水平是否與原癌基因MYCN有聯(lián)系。結(jié)果顯示,在MYCN擴(kuò)增的患者人群CHERP表達(dá)水平明顯高于非擴(kuò)增人群。這些結(jié)果暗示CHERP可能是一個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的潛在的診斷標(biāo)記。為了進(jìn)一步驗(yàn)證以上結(jié)果,我們還利用了另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫資源:原癌基因數(shù)據(jù)庫(Neuroblastoma Prognosis Database),Kaplan Meier分析同樣顯示高水平的CHERP與神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良預(yù)后有關(guān)。此外在Kocak數(shù)據(jù)庫中還發(fā)現(xiàn),惡性程度最高的IV期腫瘤中CHERP表達(dá)水平顯著高于其他時(shí)期腫瘤。以上結(jié)果表明,高水平的CHERP蛋白與神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者整體生存率及預(yù)后有關(guān),因此我們推斷CHERP可能作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者診斷的一個(gè)標(biāo)志物。2.CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系高表達(dá)且定位于細(xì)胞核為了研究CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)情況,我們首先利western blotting和q RT-PCR檢測(cè)了CHERP在6種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中表達(dá)量。我們發(fā)現(xiàn)CHERP在6種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中普遍表達(dá),在BE(2)-C表達(dá)量最高,在SHEP1細(xì)胞中表達(dá)量最低。前人研究報(bào)道顯示在大鼠肌肉細(xì)胞中CHERP與Ry R1結(jié)合并定位在肌漿網(wǎng),而最新的報(bào)道顯示在HEK293和SKBR3細(xì)胞系中CHERP扮演核蛋白作用,影響細(xì)胞增殖。為了確認(rèn)CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的具體表達(dá)位置,我們抽提了細(xì)胞漿蛋白和細(xì)胞核蛋白。western blotting結(jié)果顯示在BE(2)-C,SK-N-DZ和SHEP1 3個(gè)細(xì)胞系中,CHERP只定位在細(xì)胞核,細(xì)胞質(zhì)中未能檢測(cè)到目的蛋白。進(jìn)一步通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CHERP只定位于細(xì)胞核,細(xì)胞質(zhì)中未檢測(cè)到信號(hào)。這些結(jié)果顯示,CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中普遍表達(dá),而且定位于細(xì)胞核內(nèi)。3.干擾CHERP抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖為了研究CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的中的重要性,我們應(yīng)用攜帶小發(fā)夾RNA(sh RNA)的慢病毒系統(tǒng)構(gòu)建了靶向干擾CHERP的重組質(zhì)粒(CHERPsi-1#,CHERPsi-2#和對(duì)照組GFPsi)感染BE(2)-C和SHEP1細(xì)胞系。通過western blotting和q RT-PCR分析重組載體能有效的下調(diào)CHERP水平。干擾CHERP后,細(xì)胞數(shù)量顯著性下降,細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生改變。進(jìn)一步通過CCK-8生長曲線實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了干擾CHERP能夠顯著抑制細(xì)胞生長增殖這一結(jié)論。這些結(jié)果顯示CHERP在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖過程扮演不可缺少的角色。4.干擾CHERP誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期前文數(shù)據(jù)表明干擾CHERP抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖,而許多證據(jù)表明細(xì)胞增殖往往與細(xì)胞周期有密切聯(lián)系。因此,我們利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了BE(2)-C和SHEP1干擾CHERP后細(xì)胞周期變化情況。結(jié)果顯示與GFPsi對(duì)照組相比,干擾CHERP能夠顯著增加G0/G1期細(xì)胞比例,S期細(xì)胞比例顯著降低。此外,我們利用增殖標(biāo)志物Ki-67去標(biāo)記細(xì)胞發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,CHERP干擾后Ki-67陽性細(xì)胞比例顯著降低,說明細(xì)胞增殖受到抑制。為了驗(yàn)證以上結(jié)果,我們使用western blotting檢測(cè)了G0/G1細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)相關(guān)蛋白表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示干擾CHERP后,細(xì)胞內(nèi)CDK2和Cyclin E蛋白水平顯著降低,而CDK1,CDK4和Cyclin B1蛋白表達(dá)水平?jīng)]有明顯變化。這些結(jié)果證明了干擾CHERP能夠通過降低CDK2和Cyclin E表達(dá)水平從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1時(shí)期,導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖受到抑制。5.干擾CHERP誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖抑制及腫瘤生長抑制,所以我們檢測(cè)了干擾CHERP是否導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡反應(yīng)。首先通過Hoechst 33258染色,發(fā)現(xiàn)對(duì)照GFPsi組細(xì)胞細(xì)胞核具有大而圓亮的細(xì)胞核膜,而干擾CHERP的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞核出現(xiàn)亮藍(lán)色碎片,暗示干擾CHERP可能夠誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。量化細(xì)胞核碎片所占比例發(fā)現(xiàn)與GFPsi組相比,干擾CHERP導(dǎo)致細(xì)胞核碎片比例大幅增加。進(jìn)一步用FITC Annexin-V和PI染色后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)干擾CHERP后凋亡細(xì)胞數(shù)目顯著的增加。下一步,我們應(yīng)用western blotting檢測(cè)了凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)干擾CHERP后Cle-caspase-3和Cle-caspase-8大幅上調(diào)。這些結(jié)果顯示了干擾CHERP能夠誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。6.干擾CHERP導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞活力降低及對(duì)抗腫瘤藥物敏感性增加腫瘤的一大特征就是其具有耐藥性。我們接下來研究了干擾CHERP是否影響神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物doxorubicin(Dox)的敏感性。我們用2 u M Dox處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,經(jīng)過Dox藥物處理后BE(2)-C和SHEP1細(xì)胞形成克隆明顯減少,說明干擾CHERP能夠損壞細(xì)胞對(duì)Dox的耐藥性。此外,western blotting結(jié)果也顯示,干擾CHERP后,經(jīng)過Dox處理組Cle-caspase-3和Cle-caspase-8蛋白水平顯著增加。這些結(jié)果表明干擾CHERP能夠削弱神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞藥物敏感性及降低細(xì)胞活力。7.干擾CHERP抑制AKT/m TOR信號(hào)通路活性,并通過CHOP/DR5通路誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡前文研究發(fā)現(xiàn)干擾CHERP能誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡,增加Cle-caspase-3和Cle-caspase-8蛋白水平。文獻(xiàn)報(bào)道大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表現(xiàn)出耐藥性是由于其低表達(dá)caspase-8蛋白,同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2(TRAIL-R2/DR5/TNFRSF10b)是caspase-8的一個(gè)上游調(diào)控原件。因此我們檢測(cè)了干擾CHERP蛋白后DR5表達(dá)水平變化。與我們預(yù)期結(jié)果一致,干擾CHERP后DR5蛋白水平和m RNA水平顯著增加。據(jù)報(bào)道,腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(ERS)能夠誘導(dǎo)DR5轉(zhuǎn)錄翻譯。為了研究在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中DR5轉(zhuǎn)錄翻譯是否受到ERS調(diào)控,我們檢測(cè)了ERS相關(guān)的標(biāo)志蛋白BIP,ATF4和CHOP。發(fā)現(xiàn)干擾CHERP,BIP,ATF4和CHOP蛋白水平顯著增加,暗示ERS參與到干擾CHERP所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程。為了進(jìn)一步確認(rèn)這個(gè)結(jié)論,我們應(yīng)用了ERS特異性抑制劑GSK2606414處理細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Cle-caspase-3和Cle-caspase-8蛋白水平相對(duì)陰性對(duì)照組顯著降低,CHOP和DR5蛋白水平也有所降低。此外本研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)m TOR和AKT磷酸化水平都顯著降低,暗示AKT/m TOR信號(hào)通路參與到干擾CHERP誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程。這些結(jié)論暗示ERS和AKT/m TOR信號(hào)通路參與到由干擾CHERP所引起的細(xì)胞凋亡過程,并且DR5在此過程扮演重要角色。8.干擾CHERP抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的體外克隆形成能力以及抑制細(xì)胞體內(nèi)成瘤能力為了研究干擾CHERP是否對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤成瘤能力有影響,我們首先采取了了軟瓊脂單克隆實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。結(jié)果顯示干擾CHERP后細(xì)胞形成的單克隆數(shù)目和大小都有所減小。此外我們利用免疫缺陷鼠研究了CHERP與神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞成瘤能力的影響,結(jié)果顯示干擾CHERP的BE(2)-C細(xì)胞在小鼠皮下未能形成腫瘤。這些結(jié)果暗示,CHERP與神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞克隆形成能力和腫瘤形成能力有密切聯(lián)系。MYCN是一個(gè)經(jīng)典的原癌基因,高水平的MYCN往往與惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān),也預(yù)示著患者臨床預(yù)后不好。根據(jù)我們數(shù)據(jù)庫分析顯示,在MYCN擴(kuò)增患者人群CHERP也顯著高于非MYCN擴(kuò)增人群,為了驗(yàn)證這一結(jié)論,我們?cè)谏窠?jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系檢測(cè)了MYCN與CHERP表達(dá)水平是否存在聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)干擾CHERP過后,MYCN蛋白水平顯著降低。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.4

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5 李永春;“氣一元論”論治神經(jīng)母細(xì)胞瘤的理論探討及療效觀察[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 魏嬋娟;ALK、ROS1蛋白在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

7 楊婷;156例神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床回顧性分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李吉馥;組蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶SETDB1及其下游因子對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖分化的影響及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2016年

9 張維博;組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3調(diào)控神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖的研究[D];西南大學(xué);2016年

10 蔡在欣;從厥陰、中氣治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤化療不良反應(yīng)的臨床研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1295419