本文關鍵詞：中間神經(jīng)元酸敏感離子通道1a在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用機制

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【摘要】：研究背景及目的:癲癇作為一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,由多種不同病因引發(fā)的腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致。抗癲癇藥物(AEDS)治療是目前最主要的療法,但仍有近30%的癲癇患者其癥狀無法得到有效控制。近年來基于動物或細胞癲癇模型上的研究均表明酸敏感離子通道1a(ASIC1a)在癲癇的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,其中部分研究認為ASIC1a促進了慢性癲癇的發(fā)生,而其他研究則相反地認為ASIC1a有助于癲癇發(fā)作的終止。本研究基于外科臨床手術標本,對ASIC1a在癲癇病灶中間神經(jīng)元上的作用進行了探索,以期為癲癇發(fā)生及發(fā)展的機制提供更強有力的證據(jù),同時也為抗癲癇治療提供新的視角和靶點。材料及方法:本研究通過了浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會評審,納入6名原發(fā)性顳葉癲癇患者和3名繼發(fā)性癲癇患者作為癲癇組,另納入4名因外傷或腫瘤行切除性手術的患者作為對照組。首先,通過蛋白質免疫印跡技術比較癲癇組和對照組之間ASIC1a蛋白表達量的差異。其次,在成功地建立適用于膜片鉗實驗研究的人腦原發(fā)性顳葉癲癇腦片模型后,通過降低腦片灌流液pH值或加入PcTx1以分別激活或特異性阻斷ASIC1a通道,研究了ASIC1a對癲癇組織中抑制性中間神經(jīng)元電生理活動的作用和影響。結果:(1)癲癇患者病灶組織中ASIC1a蛋白表達量低于正常人腦組織。而原發(fā)性癲癇組織和繼發(fā)性癲癇組織之間ASIC1a蛋白表達量雖有差異,但無統(tǒng)計學意義。(2)僅在原發(fā)性顳葉癲癇患者病灶組織中發(fā)現(xiàn),阻斷ASIC1a通道將下調FS抑制性中間神經(jīng)元對電流刺激的敏感性。(3)阻斷ASIC1a通道將顯著降低人腦組織中FS抑制性中間神經(jīng)元的動作電位頻率,但該作用效果在原發(fā)性顳葉癲癇中被削弱。(4)阻斷ASIC 1 a將顯著提升FS抑制性中間神經(jīng)元動作電位的閾值,但對動作電位的幅度和后超極化深度沒有影響。(5)ASIC1a顯著地增加了原發(fā)性顳葉癲癇組織中FS抑制性中間神經(jīng)元自發(fā)性動作電位的發(fā)放。結論:與正常組織相比,癲癇組織中ASIC1a蛋白存在明顯下調。在原發(fā)性顳葉癲癇中,ASIC1a能夠上調患者腦內FS中間神經(jīng)元的敏感性、固有興奮性和自發(fā)性放電,并降低其動作電位的閾值。本研究的結果提示,癲癇的發(fā)生發(fā)展可能與ASIC1a表達的下調以及其在抑制性中間神經(jīng)元上的功能障礙有關,而ASIC1a在抑制性中間神經(jīng)元上的激活可能有助于患者癲癇發(fā)作的終止。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R742.1

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