本文關(guān)鍵詞：中間神經(jīng)元酸敏感離子通道1a在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

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【摘要】：研究背景及目的:癲癇作為一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,由多種不同病因引發(fā)的腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致�？拱d癇藥物(AEDS)治療是目前最主要的療法,但仍有近30%的癲癇患者其癥狀無(wú)法得到有效控制。近年來(lái)基于動(dòng)物或細(xì)胞癲癇模型上的研究均表明酸敏感離子通道1a(ASIC1a)在癲癇的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,其中部分研究認(rèn)為ASIC1a促進(jìn)了慢性癲癇的發(fā)生,而其他研究則相反地認(rèn)為ASIC1a有助于癲癇發(fā)作的終止。本研究基于外科臨床手術(shù)標(biāo)本,對(duì)ASIC1a在癲癇病灶中間神經(jīng)元上的作用進(jìn)行了探索,以期為癲癇發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制提供更強(qiáng)有力的證據(jù),同時(shí)也為抗癲癇治療提供新的視角和靶點(diǎn)。材料及方法:本研究通過(guò)了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)評(píng)審,納入6名原發(fā)性顳葉癲癇患者和3名繼發(fā)性癲癇患者作為癲癇組,另納入4名因外傷或腫瘤行切除性手術(shù)的患者作為對(duì)照組。首先,通過(guò)蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)比較癲癇組和對(duì)照組之間ASIC1a蛋白表達(dá)量的差異。其次,在成功地建立適用于膜片鉗實(shí)驗(yàn)研究的人腦原發(fā)性顳葉癲癇腦片模型后,通過(guò)降低腦片灌流液pH值或加入PcTx1以分別激活或特異性阻斷ASIC1a通道,研究了ASIC1a對(duì)癲癇組織中抑制性中間神經(jīng)元電生理活動(dòng)的作用和影響。結(jié)果:(1)癲癇患者病灶組織中ASIC1a蛋白表達(dá)量低于正常人腦組織。而原發(fā)性癲癇組織和繼發(fā)性癲癇組織之間ASIC1a蛋白表達(dá)量雖有差異,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)僅在原發(fā)性顳葉癲癇患者病灶組織中發(fā)現(xiàn),阻斷ASIC1a通道將下調(diào)FS抑制性中間神經(jīng)元對(duì)電流刺激的敏感性。(3)阻斷ASIC1a通道將顯著降低人腦組織中FS抑制性中間神經(jīng)元的動(dòng)作電位頻率,但該作用效果在原發(fā)性顳葉癲癇中被削弱。(4)阻斷ASIC 1 a將顯著提升FS抑制性中間神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏拈撝?但對(duì)動(dòng)作電位的幅度和后超極化深度沒(méi)有影響。(5)ASIC1a顯著地增加了原發(fā)性顳葉癲癇組織中FS抑制性中間神經(jīng)元自發(fā)性動(dòng)作電位的發(fā)放。結(jié)論:與正常組織相比,癲癇組織中ASIC1a蛋白存在明顯下調(diào)。在原發(fā)性顳葉癲癇中,ASIC1a能夠上調(diào)患者腦內(nèi)FS中間神經(jīng)元的敏感性、固有興奮性和自發(fā)性放電,并降低其動(dòng)作電位的閾值。本研究的結(jié)果提示,癲癇的發(fā)生發(fā)展可能與ASIC1a表達(dá)的下調(diào)以及其在抑制性中間神經(jīng)元上的功能障礙有關(guān),而ASIC1a在抑制性中間神經(jīng)元上的激活可能有助于患者癲癇發(fā)作的終止。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R742.1

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