本文關(guān)鍵詞：間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的作用與機(jī)制研究

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【摘要】：多發(fā)性硬化是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘為特點(diǎn)的自身免疫性疾病,目前尚無安全有效的治療方法。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠是研究多發(fā)性硬化常用的動物模型。白藜蘆醇是一種天然多酚類化合物,具有抗炎抗氧化特性,研究顯示其對多種自身免疫性疾病有治療作用。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn),對多發(fā)性硬化有潛在的治療作用。我們通過探討間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的作用和機(jī)制,為治療多發(fā)性硬化提供新的思路。本研究分三部分,現(xiàn)將各部分內(nèi)容概述如下。第一部分白藜蘆醇對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠血腦屏障完整性的影響目的:研究白藜蘆醇對于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠的疾病進(jìn)程緩解的機(jī)制,探究白藜蘆醇對EAE小鼠的血腦屏障完整性的影響。方法:使用8-10周齡的C57BL/6雌鼠實(shí)驗(yàn),將抗原MOG35-55用生理鹽水稀釋成5mg/ml,并按1:1等體積加入完全弗氏佐劑(其中結(jié)核桿菌H37Ra終濃度為4mg/ml)混合,乳化后按每只0.1ml于小鼠脊柱兩側(cè)分四點(diǎn)皮下注射,第0h及第48h腹腔注射500ng 0.5ml百日咳毒素(PTX),建立EAE小鼠模型。免疫在乙醚麻醉和充分固定下進(jìn)行。采用Knoz 5分評分法對實(shí)驗(yàn)小鼠臨床評分。通過50天觀察小鼠的臨床評分,來判斷EAE小鼠使用或者不使用不同劑量白藜蘆醇處理前后臨床評分情況。在免疫后21天通過小鼠尾靜脈注射伊文思藍(lán)染液后將小鼠腦組織速凍,切片拍照觀察腦部的完整性;通過免疫印跡技術(shù)檢測白藜蘆醇處理后跨膜緊密連接蛋白ZO-1,occludin和claudin-5的表達(dá)情況。并同時(shí)檢測細(xì)胞間粘連分子ICAM-1和血管粘附蛋白VCAM-1的表達(dá)變化。利用實(shí)時(shí)定量PCR檢測促炎基因i NOS和IL-1、抗炎基因arginase 1及NADPH氧化酶的表達(dá);ELISA法檢測血清細(xì)胞因子IL-10水平。利用lucigenin實(shí)驗(yàn)檢測NADPH氧化酶的活性,從而觀察白藜蘆醇對氧化壓力的緩解作用。結(jié)果:1白藜蘆醇治療能夠降低EAE小鼠的疾病嚴(yán)重性。在50天的觀察期內(nèi),使用10 mg/kg的白藜蘆醇并不能抑制疾病的發(fā)生進(jìn)程,高劑量25mg/kg和50 mg/kg均能顯著的降低EAE的疾病嚴(yán)重性,使用25mg/kg和50 mg/kg的白藜蘆醇相對于PBS組的平均和最大臨床評分都顯著降低。2使用25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇處理EAE小鼠與對照組相比,可以顯著的防止伊文思藍(lán)染液進(jìn)入腦部的量。而10mg/kg的白藜蘆醇效果與對照組沒有顯著差異。3白藜蘆醇處理可以顯著改善EAE誘導(dǎo)的緊密連接蛋白的丟失。通過免疫印跡技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)ZO-1、occludin和claudin-5的表達(dá)在EAE小鼠中顯著降低,而使用25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇可以顯著抑制ZO-1,occludin和claudin-5蛋白的丟失。4白藜蘆醇能夠抑制EAE小鼠腦組織中ICAM-1和VCAM-1蛋白的上調(diào)。免疫印跡結(jié)果顯示在EAE小鼠腦組織中ICAM-1和VCAM-1蛋白表達(dá)顯著升高。而使用25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇處理可以降低ICAM-1和VCAM-1蛋白的表達(dá)。5在EAE小鼠中促炎基因i NOS和IL-1顯著的升高,25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇可以顯著抑制兩者的水平,而同樣在EAE小鼠中,局部的抗炎基因arginase 1和細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)輕微的上調(diào),使用25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇后可以顯著上調(diào)兩者的表達(dá),而10mg/kg白藜蘆醇并不影響這兩種分子的表達(dá)。6白藜蘆醇可以顯著抑制EAE小鼠NADPH氧化酶(NOX)的表達(dá)量和活性。EAE小鼠表達(dá)有升高的NOX1、NOX2和NOX4。白藜蘆醇的處理并不影響NOX1的表達(dá),但是可以顯著抑制NOX2和NOX4的上調(diào),用25mg/kg或是50mg/kg白藜蘆醇同樣也可以抑制EAE小鼠中NADPH氧化酶的活性。第二部分白藜蘆醇對間充質(zhì)干細(xì)胞在氧化應(yīng)激和炎癥環(huán)境的保護(hù)作用目的:小鼠來源的間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)被證明對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠有一定的神經(jīng)保護(hù)作用,但是由于腦脊髓炎小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激環(huán)境和炎癥環(huán)境容易影響間充質(zhì)干細(xì)胞的生物活性,進(jìn)而影響干細(xì)胞的治療效果。我們通過體外實(shí)驗(yàn)探討白黎蘆醇對間充質(zhì)干細(xì)胞在這兩種環(huán)境下的保護(hù)作用。方法:從6-8周齡的C57BL/6的腿骨中取出骨髓細(xì)胞,進(jìn)行傳代培養(yǎng),取第4代培養(yǎng)細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)研究。使用抗Sca-1,CD14,CD34,CD44和CD45的抗體標(biāo)記,通過流式細(xì)胞術(shù)鑒定從小鼠體內(nèi)提取的間充質(zhì)干細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(m BM-MSCs)分別經(jīng)過20ng/ml的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或500m M的過氧化氫(H_2O_2)的處理,TNF在培養(yǎng)環(huán)境中持續(xù)存在;過氧化氫處理4小時(shí)。在體外培養(yǎng)的第1,3和5天MTT法測定細(xì)胞增殖和上清液乳酸脫氫酶(LDH)測定細(xì)胞損傷;應(yīng)用不同濃度的白藜蘆醇(0.1、1、10μmol/L)預(yù)處理m BM-MSCs,重復(fù)上述培養(yǎng)過程。結(jié)果:1采用貼壁持續(xù)培養(yǎng)的小鼠骨髓細(xì)胞經(jīng)流式抗體標(biāo)記,鑒定后確實(shí)帶有間充質(zhì)干細(xì)胞的表面標(biāo)記蛋白。使用抗Sca-1,CD14,CD34,CD44和CD45的抗體標(biāo)記,通過流式細(xì)胞術(shù)鑒定出從小鼠體內(nèi)提取出的骨髓細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)6周后,分離出帶有間充質(zhì)干細(xì)胞表型的一群細(xì)胞亞群,而這群細(xì)胞主要是小鼠來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。2白藜蘆醇能夠降低H_2O_2和TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。通過MTT檢測細(xì)胞活性并檢測上清液LDH的泄漏表明,H_2O_2(500 m M)或是TNF-α(20 ng/m L)能夠顯著降低細(xì)胞生存并升高LDH的泄漏。而白藜蘆醇能夠降低這種細(xì)胞毒性。第三部分間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠炎癥的影響目的:研究間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療緩解EAE小鼠疾病進(jìn)程的機(jī)制,探究聯(lián)合治療對EAE小鼠炎癥的作用。方法:通過觀察小鼠的臨床評分,來判斷EAE小鼠使用間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇處理的效果。通過HE染色和抗CD4的免疫組化檢測單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞對于脊髓組織的浸潤。利用ELISA檢測白藜蘆醇和間充質(zhì)干細(xì)胞處理后EAE小鼠血清中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ/TNF-α和Th2型細(xì)胞因子IL-4/IL-10的表達(dá)量。結(jié)果:1間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療能夠顯著降低EAE小鼠的疾病嚴(yán)重程度。使用白藜蘆醇聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著的延緩EAE疾病進(jìn)程。間充質(zhì)干細(xì)胞或是白藜蘆醇治療后能夠顯著降低平均的臨床評分(PBS處理組中平均臨床評分為2.63±0.42;m BM-MSCs處理組1.34±0.31;白藜蘆醇處理組1.44±0.38;PBS組與m BM-MSCs相比P0.01;PBS組與白藜蘆醇處理組相比P0.01)和最大臨床評分(PBS組3.76±0.32;m BM-MSCs處理組1.83±0.27;白藜蘆醇處理組1.74±0.31;PBS組與m BM-MSCs組相比P0.01;PBS與白藜蘆醇組相比P0.01)。而兩者聯(lián)用比單獨(dú)使用效果更好(聯(lián)用的平均臨床評分0.64±0.27;m BM-MSCs組與聯(lián)用相比P0.01;白藜蘆醇組與聯(lián)用相比P0.01;聯(lián)用最大臨床評分0.91±0.22;m BM-MSCs組與聯(lián)用組相比P0.01;白藜蘆醇處理組與聯(lián)用組相比P0.01)。2間充質(zhì)干細(xì)胞和白藜蘆醇聯(lián)合使用可以降低EAE小鼠脊髓中的炎癥細(xì)胞數(shù)目。使用HE染色和抗CD4的免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)EAE小鼠脊髓中的炎性單核細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤顯著升高,而單獨(dú)使用間充質(zhì)干細(xì)胞或是白藜蘆醇與PBS組對比可以顯著降低浸潤細(xì)胞的數(shù)目(PBS組與m BM-MSCs處理組相比P0.05;PBS組與白藜蘆醇處理組相比P0.01),而間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇可以更加顯著的降低炎性細(xì)胞的浸潤(m BM-MSCs處理組與聯(lián)合治療組相比P0.01;白藜蘆醇處理組與聯(lián)合治療組相比P0.01)。3間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇能夠促進(jìn)EAE小鼠中Th1型向Th2型細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變。在單獨(dú)使用間充質(zhì)干細(xì)胞或是白藜蘆醇處理的EAE小鼠中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ/TNF-α顯著的降低,而Th2型細(xì)胞因子IL-4/IL-10的表達(dá)量顯著升高(IFN-γ:PBS處理組與m BM-MSCs處理組P0.01;PBS處理組與白藜蘆醇處理組相比P0.01;TNF-α:PBS處理組與m BM-MSCs處理組相比P0.01;PBS處理組與白藜蘆醇處理組相比P0.01;IL-4:PBS處理組與m BM-MSCs處理組相比P0.01;PBS處理組與白藜蘆醇處理組相比P0.01;IL-10:PBS處理組與m BM-MSCs處理組相比P0.01;PBS處理組與白藜蘆醇處理組相比P0.01)。而間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療后這種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)換效果更加顯著。(IFN-γ:m BM-MSCs處理組與聯(lián)合治療組相比P0.01;白藜蘆醇處理組與聯(lián)合治療組相比P0.05;TNF-α:m BM-MSCs處理組與聯(lián)合治療組相比P0.05;白藜蘆醇處理組與聯(lián)合治療組相比P0.05;IL-4:m BM-MSCs處理組與聯(lián)合治療組相比P0.05;白藜蘆醇處理組與聯(lián)合治療組相比P0.05;IL-10:m BM-MSCs處理組與聯(lián)合治療組相比P0.01;白藜蘆醇處理組與聯(lián)合治療組相比P0.01)。結(jié)論:1白藜蘆醇可以顯著保護(hù)EAE小鼠的血腦屏障完整性。白藜蘆醇單獨(dú)使用可以有效降低EAE疾病的嚴(yán)重性,可以顯著的防止伊文思藍(lán)染液進(jìn)入腦部的量。可能是通過抑制緊密連接蛋白ZO-1、occludin和claudin-5的丟失,抑制EAE小鼠腦組織中上調(diào)的粘附因子ICAM-1和VCAM-1蛋白,抑制EAE小鼠促炎基因i NOS和IL-1的表達(dá),上調(diào)抗炎基因arginase 1和細(xì)胞因子IL-10的表達(dá),抑制EAE小鼠NADPH氧化酶的表達(dá)量和活性來實(shí)現(xiàn)。2 H_2O_2或是TNF-α模擬的氧化應(yīng)激和炎癥環(huán)境能夠顯著降低間充質(zhì)干細(xì)胞生存并升高LDH的泄漏。白藜蘆醇能夠降低H_2O_2和TNF-α誘導(dǎo)的對間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。3間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合白藜蘆醇治療可以顯著的延緩EAE疾病進(jìn)程,同時(shí)聯(lián)合治療能夠顯著降低小鼠EAE模型的疾病嚴(yán)重性,從而改善EAE疾病的臨床評分�？梢越档虴AE小鼠脊髓中的炎癥細(xì)胞數(shù)目,并且間充質(zhì)干細(xì)胞和白藜蘆醇能夠促進(jìn)EAE小鼠中Th1型向Th2型細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R744.51

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5 張紅霞;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的分離、鑒定及其對人肺癌細(xì)胞惡性表型的影響[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

6 顧立超;BTK抑制劑對間充質(zhì)干細(xì)胞miR-21的調(diào)節(jié)作用[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

7 王文杰;鴨胚間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性及其移植修復(fù)肝損傷研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

8 張猛;血管內(nèi)皮前體細(xì)胞對間充質(zhì)干細(xì)胞分化潛能的影響[D];石河子大學(xué);2015年

9 馬麗媛;利用MyoD基因誘導(dǎo)綿羊臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成肌細(xì)胞的研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2015年

10 宋維文;MicroRNA-133誘導(dǎo)綿羊間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成肌細(xì)胞的研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2015年

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本文編號：1286671