本文關(guān)鍵詞：免疫相關(guān)基因多態(tài)性及術(shù)前炎癥相關(guān)指標(biāo)與胃癌易感性及預(yù)后相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： IL-4 IL-4R IL-6 IL-6R IL-16 IL-17 IL-23R TLR-4 TGF-BR1 幽門螺桿菌 單核苷酸多態(tài)性 胃癌 外周血 NLR dNLR PLR LMR OS CSS DFS 總膽紅素 結(jié)合膽紅素 非結(jié)合膽紅素 白蛋白 Harrell

【摘要】：第一部分炎癥相關(guān)基因多樣性與胃癌的易感性研究[背景]幽門螺桿菌(H.pylori)是胃癌的Ⅰ類致癌因子,其感染機(jī)體后會引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng),也是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的重要原因。個體的炎癥因子遺傳背景的差異對于炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱有著重要影響,也是導(dǎo)致胃部疾病進(jìn)展個體差異的重要原因。白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì),這些基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與胃癌易感性有潛在的相關(guān)性。IL-4及IL-6在胃粘膜感染H.pylori后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用,與胃癌的易感性有潛在的相關(guān)性。此外,"IL-23-IL-23R-STAT3-Th17-IL-17/IL-17F" 軸(IL-23/IL-17 軸)在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。Toll樣受體-4(TLR-4)在機(jī)體感染早期抵御微生物入侵起著至關(guān)重要的作用,并通過細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激機(jī)體產(chǎn)生Thl型細(xì)胞因子,在細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用。而轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)作為一種多能性細(xì)胞因子,其與受體組成的信號通路在抑制早期階段腫瘤生長及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮多種效應(yīng)。[目的]本研究旨在探討炎癥相關(guān)基因的SNPs與胃癌的易感性,從環(huán)境因素與遺傳因素的交互作用探討其與胃癌的易感性。[方法】采用病例對照研究,納入胃癌病例494例及健康對照人群494例。進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究人群的基本信息及采集病例的病理資料。篩選免疫相關(guān)的基因的SNPs,采用Mass-array平臺分析研究人群的基因型;采用膠體金的方法檢測H.pylori 感染。[結(jié)果]研究結(jié)果顯示IL-6 rs1800796G等位基因與胃癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(GGvs.CC:校正后 OR=1.87,95%CI=1.16-3.03;GG/GCvs.CC:校正后 OR=1.31,95%CI=1.01-1.68)。分層分析顯示,rs1800796GG基因型與60歲組及女性組的胃癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)且與胃癌較晚臨床分期(T3-T4)風(fēng)險相關(guān)。而IL6 rs1800796GG及CG/GG基因型與非賁門癌(NCGC)發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。在60 歲亞組中,IL17Ars8193036CT(校正后 OR=1.44,95%CI=1.04-1.99)及 CT/TT(校正后 OR=1.48,95%CI=1.08-2.02)基因型與 IL17A rs3748067CT(校正后 OR=1.55,95%CI=1.08-2.22)及 CT/TT(校正后 OR=1.60,95%CI=1.13-2.26)基因型胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān);而IL17Ars2275913AA基因型與≤60歲組(校正后OR=2.04,95%CI=1.05-3.98)及女性亞組的胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(校正后OR=2.08,95%CI=1.02-4.23)。IL17Frs9382084GG基因型與CGC發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(校正后OR=1.83,95%CI=1.02-3.30)。IL-23Rrs10889677CA 及 CA/CC 基因型與≤60 歲組(CA vs.AA:校正后OR=1.61,95%CI=1.01-2.58;CA/CC vs.AA:校正后 OR=1.57,95%CI=1.00-2.46,P=0.048)及女性亞組(CA vs.AA:校正后 OR=1.77,95%CI=1.06-2.97;CA/CC vs.AA:校正后OR=1.68,95%CI=1.02-2.77)的胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。此外,IL-23R rs10889677CC基因型與H.pylori感染陰性亞組(校正后OR=2.26,95%CI=1.06-4.78)與胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。TGF-BR1 rs334348GG基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(校正后OR=1.03,95%CI=1.03-2.12)。分層分析顯示rs334348GG基因型與≤60歲組的胃癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)且與低分化及T1-T2期胃癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān);rs6478974AA基因型是男性組胃癌的低風(fēng)險因素與低分化組胃癌的低風(fēng)險相關(guān)。TGF-BR1 rs10512263CC與胃癌發(fā)病的低風(fēng)險相關(guān)(校正后OR=0.52,95%CI=0.29-0.93)且與60歲、男性組、低分化的胃癌低風(fēng)險相關(guān)。[結(jié)論]IL6 rs1800796GG基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān),rs1800796G等位基因攜帶者(GG/GC)的胃癌的發(fā)病風(fēng)險相對較高,60歲及女性人群的胃癌發(fā)病風(fēng)險相對高。該位點(diǎn)與胃癌較晚臨床分期及NCGC風(fēng)險相關(guān)。IL17Ars8193036C及rs3748067C等位基因與60歲組的胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。IL-23R rs10889677C等位基因與≤60歲者及女性的胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。TGF-BR1rs334348GG基因型與胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān),≤60歲人群的風(fēng)險相對較高。TGF-BR1 rs6478974AA及rs10512263CC基因型與男性的胃癌的低風(fēng)險相關(guān)。第二部分術(shù)前炎癥相關(guān)指標(biāo)與胃癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究[背景]炎癥在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用,外周血白細(xì)胞(WBC)的相對水平變化是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)特征,主要由嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化引起。腫瘤炎癥反應(yīng)可通過多種機(jī)制來促進(jìn)腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。外周血中反應(yīng)炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物是腫瘤預(yù)后的潛在標(biāo)志物。近年來,外周血的指標(biāo),比如嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR),派生的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(dNLR),血小板與淋巴細(xì)胞比率(PLR)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率(LMR),可作為腫瘤潛在的預(yù)后指標(biāo)。然而,其在胃癌中的預(yù)后價值仍不清楚,已有研究的生物標(biāo)志物最佳截斷值(Cut-off)也不一致。血漿膽紅素是亞鐵血紅素的最終代謝產(chǎn)物,研究表明在結(jié)直腸癌中,血漿膽紅素有抗氧化、抗炎及抗腫瘤作用。此外,白蛋白水平作為營養(yǎng)狀況常規(guī)指標(biāo)與胃癌患者預(yù)后相關(guān)。盡管上述兩個指標(biāo)可以預(yù)測患者的預(yù)后,但是血漿膽紅素及白蛋白水平對于胃癌患者預(yù)后的聯(lián)合預(yù)測價值尚待確認(rèn)�；谀懠t素與白蛋白水平的諾模圖(nomograph)對胃癌患者的預(yù)后判斷有臨床應(yīng)用價值。[目的]探討胃癌患者外周血炎癥指標(biāo)及膽紅素、白蛋白水平對于胃癌患者預(yù)后的臨床應(yīng)用價值。[方法]采集胃癌患者病歷資料并進(jìn)行回顧性分析,探討外周血白細(xì)胞組成及膽紅素、白蛋白水平與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性。本研究分為兩個部分:首先,納入389例胃癌病例并評估其外周血白細(xì)胞組成與患者預(yù)后的相關(guān)性。研究通過隨訪計算總體生存率(OS)、無病生存率(DFS)、腫瘤特異性生存率(CSS)。采用SysmexXT-1800i自動血液系統(tǒng)(中國上海)檢測血細(xì)胞計數(shù)并進(jìn)行外周血細(xì)胞成分分析,并計算NLR、dNLR、PLR和LMR。使用電化學(xué)發(fā)光法測量胃癌患者血清CEA和CA199的濃度。采用受試者工作特征曲線(ROC)分析確定基于CSS,OS或DFS的終點(diǎn)的NLR,dNLR,PLR和LMR的Cut-off值。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗用于比較分類變量,應(yīng)用Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis檢驗比較組之間的連續(xù)變量。Kaplan-Meier生存分析計算存活率,并通過對數(shù)秩檢驗評價顯著性。通過單變量分析確定的OS,DFS和CSS的預(yù)測因子,再利用Cox比例風(fēng)險模型的多變量分析篩選出獨(dú)立預(yù)后因子�；讵�(dú)立預(yù)后因子利用R 3.0.3軟件建立DFS和CSS的諾模圖并評估預(yù)測準(zhǔn)確性。其次,納入778例胃癌病例進(jìn)行膽紅素、白蛋白水平與患者預(yù)后的相關(guān)性分析,共分為兩個隊列,其中訓(xùn)練組納入479名胃癌患者,驗證組納入299名胃癌患者,并對病例進(jìn)行隨訪。血液樣本分析采用羅氏自動生化分析儀測定血漿白蛋白水平,運(yùn)用釩氧化法測定血漿膽紅素水平。采用X-tile軟件計算血漿總膽紅素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、白蛋白水平的Cut-off值。采用K-M曲線及l(fā)og-rank檢驗進(jìn)行生存分析。對其中有意義的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)一步運(yùn)用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素回歸分析。運(yùn)用R軟件通過逐步算法建立5年總生存率相關(guān)因素的諾模圖,并采用Harrell's c-index進(jìn)行預(yù)后價值評價。[結(jié)果]使用CSS作為NLR,dNLR,PLR和LMR的終點(diǎn)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.703(P=0.000),0.683(P=0.000),0.585(P=0.010)和0.695(P=0.000)�；贑SS的Cut-off通過ROC曲線分析確定為NLR為2.36,dNLR為1.85,PLR為132,LMR為4.95。臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果表明,NLR,dNLR,PLR和LMR分別與腫瘤分期,侵襲深度,淋巴結(jié),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,CEA和CA199(Pall0.05)顯著相關(guān)。此外,NLR,dNLR和LMR與患者的年齡顯著相關(guān),PLR與患者的性別和組織學(xué)類型顯著相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析和對數(shù)秩檢驗結(jié)果表明,NLR(≥2.36),dNLR(≥1.85),PLR(≥132),LMR(4.95),患者年齡(≥65歲),腫瘤分期Ⅲ-Ⅳ期,侵襲深度T3-T4,淋巴結(jié)N1-N3,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1,CEA(5ng/ml)和 CA199(37U/ml)與 OS,CSS 和DFS降低顯著相關(guān),胃癌家族史以及組織學(xué)類型也與DFS降低相關(guān);炎癥生物標(biāo)志物(NLR,dNLR,PLR和LMR)和臨床預(yù)后(OS,CSS和DFS)顯著相關(guān)。Cox回歸模型的單變量分析結(jié)果顯示:年齡,腫瘤分期,淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與減少 OS 和 CSS 顯著相關(guān)(Pall0.01);NLR(HR=1.53,P=0.010)和 dNLR(HR=1.42,P=0.012)分別 CSS 和 OS 負(fù)相關(guān)。同時 NLR(HR=1.38,P=0.025)、胃癌家族史(HR=2.13,P=0.007)、腫瘤分期(HR=2.04,P=0.000)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(HR=2.06,P=0.000)和 CA199(HR=1.33,P=0.028)是胃癌患者 DFS 的獨(dú)立指標(biāo)。通過對CSS和DFS的所有顯著獨(dú)立指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸模型分析建立預(yù)測預(yù)后諾模圖,CSS和DFS預(yù)測的c指數(shù)分別為0.89和0.85,可顯著提高胃癌的預(yù)后預(yù)測價值�？偰懠t素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素及白蛋白水平與臨床信息之間的關(guān)系研究結(jié)果顯示總膽紅素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素及白蛋白水平的Cut-off分別5.3μmol/L,7.3μmol/L,6.7μmol/L及33.2 g/L。在結(jié)合膽紅素高值的患者多位于T4及N3期,而T1及NO期患者更常見于非結(jié)合膽紅素高值組。白蛋白高值與年齡患者及T1-T2、NO及M0期胃癌相關(guān)。5年總生存率及臨床變量的單因素log-rank檢驗結(jié)果顯示結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、白蛋白低值與患者的5年生存率顯著相關(guān)(P0.01)。T、N、M分期及總膽紅素、白蛋白水平在兩個隊列中均顯示可以作為獨(dú)立的預(yù)后因素。諾模圖預(yù)測胃癌患者預(yù)后結(jié)果顯示姑息手術(shù)、晚期的TNM分期顯示預(yù)后不良,而高水平的總膽紅素、白蛋白水平為預(yù)后良好的指標(biāo)。Harrell's c-index分析結(jié)果顯示訓(xùn)練組與驗證組中諾模圖Harrell's c-index值分別為0.774與0.760,而對于僅用TNM分期Harrell's c-index值分別為0.727與0.702。最終結(jié)果顯示,結(jié)合T、N、M分期及總膽紅素、白蛋白水平諾模圖的預(yù)后精確性較僅用TNM分期系統(tǒng)好(P0.01)。[結(jié)論]胃癌患者術(shù)前NLR,dNLR,PLR和LMR的水平與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。此外,dNLR和NLR分別是OS和DFS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),NLR是胃癌手術(shù)患者CSS的最佳獨(dú)立預(yù)后因子。結(jié)合血漿膽紅素、白蛋白水平的TNM聯(lián)合預(yù)測可以提高胃癌患者的預(yù)后預(yù)測價值。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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本文編號：1286308