發(fā)布時(shí)間：2017-12-13 16:09

  本文關(guān)鍵詞：MMP-11對(duì)胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其診斷價(jià)值的初步研究

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【摘要】：研究背景胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductaladenocarcinoma,PDAC)是惡性程度最高的消化道腫瘤之一,其特點(diǎn)為發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、手術(shù)切除率低、放化療效果不佳,故早期診斷困難、預(yù)后極差。因此,提高胰腺癌的早期診斷率,改善治療效果,并深入了解胰腺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制,是目前研究的熱點(diǎn)。基質(zhì)金屬蛋白酶是一個(gè)龐大的蛋白酶家族,基質(zhì)金屬蛋白酶-11(MMP-11,stromelysin-3)則是其中的一員。不同于基質(zhì)金屬蛋白酶的經(jīng)典功能,目前暫未發(fā)現(xiàn)MMP-11可以降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix,ECM)的主要成分,且MMP-11在胞內(nèi)已活化,故提示其功能的特殊性。MMP-11與腫瘤關(guān)系密切。早期研究觀察到MMP-11主要表達(dá)于癌旁成纖維細(xì)胞中;而近年對(duì)多種腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細(xì)胞自身高表達(dá)MMP-11,其中包括胰腺癌細(xì)胞。在臨床意義方面,一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血清MMP-11水平升高,且發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中MMP-11高表達(dá)與預(yù)后相關(guān)。此外一些體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),MMP-11的表達(dá)水平與腫瘤的生物學(xué)行為相關(guān),然而一些結(jié)果存在矛盾及爭(zhēng)議,結(jié)論仍不明確�；贛MP-11的特殊性,以及MMP-11對(duì)胰腺癌生物學(xué)行為的影響及相關(guān)機(jī)制不明確,胰腺癌患者血清MMP-11水平與其臨床特征之間的關(guān)系未知,我們開展了此項(xiàng)研究。本研究中將通過體外實(shí)驗(yàn)、血清MMP-11水平檢測(cè),初步探索MMP-11對(duì)胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響,并探索其臨床意義。研究目的1.明確MMP-11在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平及表達(dá)部位;2.探索MMP-11對(duì)胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響;3.檢測(cè)胰腺疾病患者及健康受試者血清中MMP-11的表達(dá)水平,并初步探索其對(duì)于胰腺癌診斷及鑒別診斷的意義。研究方法1.使用Western blot及Quantitative Real-time PCR技術(shù)檢測(cè)人胰腺癌細(xì)胞株中MMP-11的基礎(chǔ)表達(dá)水平;通過免疫熒光染色明確MMP-11在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平及分布。2.使用脂質(zhì)體法對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株MiaPaCa-2和AsPC-1進(jìn)行siRNA轉(zhuǎn)染,下調(diào)細(xì)胞內(nèi)MMP-11的表達(dá)水平,并采用Western blot及Quantitative Real-time PCR進(jìn)行驗(yàn)證;使用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖能力;使用Transwell法檢測(cè)細(xì)胞的遷移、侵襲能力;使用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期情況進(jìn)行檢測(cè);并通過Western blot檢測(cè)上述細(xì)胞生物學(xué)行為相關(guān)蛋白表達(dá)水平的變化。3.收集胰腺疾病(包括胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺囊性腫瘤、慢性胰腺炎)患者以及健康受試者的血清樣本,通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)血清中MMP-11濃度。研究結(jié)果1.MMP-11 在人胰腺癌細(xì)胞株 AsPC-1、MiaPaCa-2、Panc-1、Su-86.86 和 T3M4 中均有表達(dá),其中Panc-1、AsPC-1、MiaPaCa-2表達(dá)水平較高。2.MMP-11在胰腺癌細(xì)胞中幾乎均位于胞漿/漿膜,而幾乎不分布于胞核中。3.MMP-11可以促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖及遷移、侵襲,但未觀察到MMP-11可以影響胰腺癌細(xì)胞的凋亡和吉西他濱化療的敏感性。4.MMP-11影響腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制可能是MMP-11通過促進(jìn)Akt的磷酸化,調(diào)控了 CyclinD1和CDK4的表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞周期中的G1/S轉(zhuǎn)換。5.MMP-11在健康人群及多種胰腺腫瘤中均有表達(dá)。健康受試者血清MMP-11水平顯著低于各胰腺疾病患者;胰腺癌患者血清MMP-11水平顯著高于健康受試者和胰腺囊性/囊實(shí)性腫瘤患者。6.血清MMP-11水平在鑒別胰腺癌患者與健康人群、以及鑒別胰腺癌患者與胰腺囊性/囊實(shí)性腫瘤患者之間有較好的敏感性及特異性。研究結(jié)論1.胰腺癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)MMP-11,其在細(xì)胞中促進(jìn)增殖、遷移和侵襲,發(fā)揮促癌作用。2.胰腺癌及其他胰腺疾病患者的血清MMP-11表達(dá)水平顯著升高,可協(xié)助診斷胰腺癌;MMP-11有潛能作為正常人群中胰腺癌篩查的敏感性指標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.9

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