本文關(guān)鍵詞：代償期和失代償期肝硬化病人的腸道菌群研究

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【摘要】：肝硬化是一種慢性疾病,在疾病發(fā)生早期,肝硬化患者和健康人的肝功能無顯著差異或者差異較小。伴隨著靜脈曲張,肝性腦病,腹水等并發(fā)癥的產(chǎn)生,病情轉(zhuǎn)入肝硬化失代償期,最終導致終末期肝病。研究表明,肝臟的病變和腸道菌群變化密切相關(guān)。腸道菌群的紊亂和移位,會刺激炎癥因子和炎癥的發(fā)生,繼而誘發(fā)肝性腦病,敗血癥等并發(fā)癥。同時,肝硬化患者膽汁酸的分泌以及進入小腸的膽汁都會減少,繼而影響腸道菌群的組成。既往的研究發(fā)現(xiàn),肝硬化病人和健康人的腸道菌群組成明顯不同,患者的腸桿菌科,韋榮球菌科等明顯增加,毛螺菌科細菌比例明顯下降,而且大部分的病原菌源自上消化道。同時發(fā)現(xiàn)腸道菌群中氨氣合成功能基因表達較高,又會加重肝臟代謝的負擔,進一步增加病情。為理解腸道菌群在肝硬化發(fā)病進程中的作用,本研究擬用腸道菌群全基因組測序數(shù)據(jù),對肝硬化的發(fā)病進程和腸道菌群的關(guān)聯(lián)進行研究。方法本研究以健康對照(H),失代償肝硬化(decLC),代償期肝硬化(cLC)為研究對象,利用腸道菌群全基因組測序解析菌群的組成和功能基因組成,以尋找和疾病進程(健康代償期肝硬化失代償期肝硬化)相關(guān)的菌群及功能基因,以探討肝功能代償和腸道菌群的關(guān)聯(lián)。并對同一批人群進行了生存隨訪,把患者分為死亡組(Death)和生存組(A1ive),以尋找和死亡因素相關(guān)的菌群。同時我們使用了新的算法以計算菌群的物種組合和功能基因組成,同時利用模擬數(shù)據(jù)和真實測序的數(shù)據(jù),以測試新算法的效能。這部分內(nèi)容被單獨列為第二部分。結(jié)果和討論和CLC相比,deCLC患者腸道菌群的物種多樣性下降。CLC患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和健康人更接近。33個菌種及63種功能基因,和疾病進程正相關(guān);10個菌種及123種功能基因,和疾病進程負相關(guān),而這些菌可以聚在2個網(wǎng)絡(luò)中。氨基酸合成路徑(ko01230,Biosynthesis of amino acids),甲烷代謝(ko00680,Methane metabolism),轉(zhuǎn)運 RNA 的合成(ko00970,Aminoacyl-tRNA biosynthesis),和疾病進程負相關(guān).氨代謝路徑(ko00910,Nitrogen metabolism)和疾病進程正相關(guān)。另外一些重要的益生菌,如 Akkermanisa muciniphila 和 Bifidobacterium longum,在CLC和健康對照中沒有差異。腸道菌群在肝硬化早期開始失衡,且失衡狀態(tài)和疾病進程相關(guān)。Death患者和Alive患者在菌群總體上看沒有差異,但Death組的菌群多樣性顯著下降,一些重要的益生菌和產(chǎn)丁酸鹽菌,如Bifidobacteriumlongum,Oscillibacter valericgenes,Ruminococcus obeum,這 3 個菌種也和疾病進程顯著相關(guān)。用隨機森林模型和疾病進程相關(guān)的43個菌。構(gòu)建肝硬化的診斷模型,通過模型可以計算出疾病概率(POD),POD和疾病進程顯著相關(guān)。獨立樣品驗證發(fā)現(xiàn),POD可以用來診斷CLC和H(0.7925),以及deCLC和H(0.8679準確率)。該模型對CLC和deCLC也有一定的區(qū)別能力(AUC=0.6474)。但POD對Alive和Death無區(qū)別能力。開發(fā)出了multiple best local alignments(MBLA)進行功能基因注釋,模擬數(shù)據(jù)準確率可從25.61%提到92.15%。另外開發(fā)出uniCo(Unique Coefficient)構(gòu)建菌群的物種組成和基因組成,對一個真實的混合菌群數(shù)據(jù)集進行測試后,其相關(guān)度可從0.57提高到0.809(Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗)。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R575.2

【參考文獻】

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1 魏媛媛;胡立芬;李家斌;;腸道菌群在肝硬化發(fā)病機制中的作用[J];國際流行病學傳染病學雜志;2016年02期

2 林進乾,梁后杰;肝硬化腸道菌群失調(diào)及矯治對策[J];臨床內(nèi)科雜志;2000年02期

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本文編號：1285453