本文關鍵詞：納米材料在乳腺癌診斷和治療中的應用

  更多相關文章： 乳腺癌亞型 HER2過表達乳腺癌 量子點 活體篩選 熒光示蹤劑 藥物傳遞系統(tǒng) 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 膠體介孔二氧化硅 歸巢透膜小肽 搖鈴型二氧化硅 阿霉素 透明質酸 透明質酸酶 三陰乳腺癌 小干擾RNA 魚精蛋白硫酸鹽

【摘要】：隨著生活質量的提高,人們越來越意識到身體健康的重要性。但癌癥作為嚴重威脅人類生命和健康的疾病,一直是醫(yī)療和科研人員努力攻克的難題。對于全球女性來說乳腺癌是發(fā)病率最高的癌癥,若能對不同亞型的乳腺癌進行即時性診斷和針對性治療則可有效延長病患的生命長度、改善病患的生存質量,因此針對乳腺癌進行相關研究有重大的實際臨床意義。近年來,納米材料作為生物成像探針和藥物載體已引起廣泛關注,如何借助納米材料自身的特點和優(yōu)勢解決生物醫(yī)學難題,是納米科學研究領域中的一個熱門方向----納米生物醫(yī)學。目前納米生物醫(yī)學的研究主要集中在疾病的診斷和治療兩方面。本論文以不同亞型的乳腺癌為研究對象,設計和構建了熒光示蹤劑和藥物傳輸系統(tǒng),用于活體中不同乳腺癌亞型的篩選和耐藥型乳腺癌的治療。具體包括以下四方面的工作：1、高性能、長效和無創(chuàng)的熒光示蹤劑活體中篩選HER2過表達的乳腺癌亞型活體中高效、無創(chuàng)篩選異質瘤亞型對于癌癥的診斷和即時治療具有重要意義。因此,我們設計了一種近紅外熒光示蹤劑來智能識別HER2過表達的細胞及腫瘤組織。該示蹤劑由幾部分組成,其中EP-1045Y抗體可以特異性結合HER2蛋白受體,將其通過聚組氨酸自組裝在近紅外發(fā)射的CdSeTe/CdS/ZnS QDs表面后,再吸附黑洞猝滅劑3(BHQ3)將QDs熒光猝滅。當EP-1045Y結合MCF-7細胞表面過表達的HER2蛋白受體后,BHQ3脫落,QDs熒光恢復。該示蹤劑不但能從混合細胞中識別HER2過表達的MCF-7細胞,還能在種有兩種不同亞型乳腺癌的裸鼠中快速、準確的篩選出HER2過表達的亞型。該示蹤劑的設計為探索更多種類癌癥亞型的篩選提供了很好的思路。2、歸巢透膜小肽修飾的膠體介孔二氧化硅負載表沒食子兒茶素沒食子酸酯作為藥物釋放系統(tǒng)活體中治療乳腺癌化療是借助化學藥物來抑制癌細胞的增殖、入侵和轉移的癌癥治療方法,但化療不但消滅癌細胞,對正常細胞也有很大損傷。因此,應大力研制和提取無副作用的抗癌藥物。表沒食子兒茶素沒食子酸酯(E GCG)是綠茶的主要活性成分,在抗癌及DNA保護方面具有很好的藥用價值。然而,如果直接口服的話,EGCG在體內會很快的代謝掉。因此,我們設計了一個藥物釋放體系來負載EGCG從而增強EGCG在細胞及活體中的穩(wěn)定性、靶向性及抗癌效果。該藥物釋放體系主要包括三部分：抗癌藥物-——EGCG;藥物載體——膠體介孔二氧化硅(CMS)；靶向配體——腫瘤歸巢細胞透膜肽(peptide)。根據CCK-8實驗、共聚焦成像、細胞周期分析和、Vestern blot實驗結果,我們可以得出以下結論：將EGCG負載在CMS及CMS@peptide中可增強EGCG的抗癌效果�；铙w實驗中,CMS對荷瘤小鼠沒有明顯的影響,但CMS@peptide@EGCG對腫瘤的抑制率高達89.66%。組織切片的H＆E染色顯示所有實驗組的動物都沒有出現(xiàn)組織損傷。以上結果證明EGCG是一種高效、無副作用的抗癌藥物,CMS@peptide可以通過靶向聚集和定點釋放很好的促進EGCG對乳腺癌的治療效果,因此CMS@peptide作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體具有極大的應用前景。3、通過透明質酸酶引發(fā)抗癌藥物與siRNA從級聯(lián)靶向納米粒子中釋放用于治療耐藥型乳腺癌在治療結締組織生長因子(CTGF)過表達的乳腺癌時,細胞耐藥性的存在使化療方法的治療效率下降。我們以乳腺癌歸巢透膜小肽(PEGA-pVEC)和透明質酸(HA)為靶向介質以及搖鈴型介孔氧化硅(rmSiO2)為框架設計了一種新穎的級聯(lián)靶向納米粒子(HACT NPs)用于siRNA與抗癌藥物的靶向釋放,以克服CTGF過表達乳腺癌細胞的耐藥性從而提高抗癌藥物的療效。該納米粒子首先通過PEGA-pVEC小肽的誘導選擇性地在血管富集,再由另一種靶向試劑HA借助受體介導的胞吞引發(fā)級聯(lián)反應,此設計比單一靶向配體載體具有更強的體內靶向腫瘤的能力。而另一方面,HA殼層有效防止了藥物傳遞過程中治療藥物的泄露,進入細胞溶酶體后通過透明質酸酶(HAase)的作用HA發(fā)生降解,確保靶細胞內藥物的可控性釋放：同時釋放出的siRNA用于沉默相應的耐藥基因(CTGF),進而促進Dox誘導的細胞凋亡。級聯(lián)靶向介質(PEGA-pVEC和HA)促進了活體中耐藥型乳腺癌的精準治療,而且將siRNA包封到化療藥物傳遞體系中為耐藥型癌癥的治療提供了一條有效途徑。4, EGCG 和 siRNA通過自組裝形成的納米凝膠用于耐藥型乳腺癌的治療基因療法對治療多種人類基因組疾病具有很大潛力,尤其在與化學治療結合的情況下。然而,設計藥物傳遞系統(tǒng)(DDSs)的時候需要認真考慮載體的種類和劑量,高劑量的載體由于代謝不良和體內殘留會引發(fā)機體毒性。如果治療基因直接通過價鍵與藥物結合形成治療復合物,從而不需要載體的話則從根本上解決了該問題。在這里我們用表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和siRNA通過連續(xù)、簡單的自組裝方式形成了一個納米凝膠用來治療耐藥性的三陰乳腺癌(TNBC)。該納米凝膠是一種核殼結構,siRNA先與魚精蛋白硫酸鹽形成納米復合物,EGCG再通過與siRNA的結合負載到復合物上形成核,隨后包覆一層透明質酸(HA)形成殼。納米凝膠對MDA-MB-231細胞(TNBC細胞)的半抑制率濃度為10.58μg/mL,相對單獨EGCG的細胞毒性有15倍增強。在納米凝膠表面修飾特異性的腫瘤靶向配體進行活體實驗,負載siRNA 和 EGCG的納米凝膠對嫁接MDA-MB-231腫瘤的荷瘤小鼠比單獨的EGCG具有更好的腫瘤選擇性和生長抑制�？偟膩碚f,該設計提供了一個普適性的方法用于傳遞藥物和治療基因。
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9;TB383.1

【相似文獻】

中國期刊全文數據庫 前10條

1 杜仕國,施冬梅,鄧輝;納米材料的特異效應及其應用[J];自然雜志;2000年02期

2 ;納米材料 新世紀的黃金材料[J];城市技術監(jiān)督;2000年10期

3 ;什么是納米材料[J];中國粉體技術;2000年05期

4 鄒超賢;納米材料的制備及其應用[J];廣西化纖通訊;2000年01期

5 吳祖其;納米材料[J];光源與照明;2000年03期

6 ;納米材料的特性與應用方向[J];河北陶瓷;2000年04期

7 沈青;納米材料的性能[J];江蘇陶瓷;2000年01期

8 李良訓;納米材料的特性及應用[J];金山油化纖;2000年01期

9 劉冰,任蘭亭;21世紀材料發(fā)展的方向—納米材料[J];青島大學學報(自然科學版);2000年03期

10 劉憶,劉衛(wèi)華,訾樹燕,王彥芳;納米材料的特殊性能及其應用[J];沈陽工業(yè)大學學報;2000年01期

中國重要會議論文全文數據庫 前10條

1 王少強;邱化玉;;納米材料在造紙領域中的應用[A];'2006（第十三屆）全國造紙化學品開發(fā)應用技術研討會論文集[C];2006年

2 宋云揚;余濤;李艷軍;;納米材料的毒理學安全性研究進展[A];2010中國環(huán)境科學學會學術年會論文集(第四卷)[C];2010年

3 ;全國第二屆納米材料和技術應用會議[A];納米材料和技術應用進展——全國第二屆納米材料和技術應用會議論文集（上卷）[C];2001年

4 鐘家湘;葛雄章;劉景春;;納米材料改造傳統(tǒng)產業(yè)的實踐與建議[A];納米材料和技術應用進展——全國第二屆納米材料和技術應用會議論文集（上卷）[C];2001年

5 高善民;孫樹聲;;納米材料的應用及科研開發(fā)[A];納米材料和技術應用進展——全國第二屆納米材料和技術應用會議論文集（上卷）[C];2001年

6 ;全國第二屆納米材料和技術應用會議[A];納米材料和技術應用進展——全國第二屆納米材料和技術應用會議論文集（下卷）[C];2001年

7 金一和;孫鵬;張穎花;;納米材料的潛在性危害問題[A];中國毒理學通訊[C];2001年

8 張一方;呂毓松;任德華;陳永康;;納米材料的二種制備方法及其特征[A];第四屆中國功能材料及其應用學術會議論文集[C];2001年

9 古宏晨;;納米材料產業(yè)化重大問題及共性問題[A];納米材料和技術應用進展——全國第三屆納米材料和技術應用會議論文集（上卷）[C];2003年

10 馬玉寶;任憲福;;納米科技與納米材料[A];納米材料和技術應用進展——全國第三屆納米材料和技術應用會議論文集（上卷）[C];2003年

中國重要報紙全文數據庫 前10條

1 記者 周建人;我國出臺首批納米材料國家標準[N];中國建材報;2005年

2 記者 王陽;上海形成納米材料測試服務體系[N];上�？萍紙�;2004年

3 ;納米材料七項標準出臺[N];世界金屬導報;2005年

4 通訊員 韋承金邋記者 馮國梧;納米材料也可污染環(huán)境[N];科技日報;2008年

5 廖聯(lián)明;納米材料 利弊皆因個頭小[N];健康報;2009年

6 盧水平;院士建議開展納米材料毒性研究[N];中國化工報;2009年

7 郭良宏 中國科學院生態(tài)環(huán)境研究中心研究員 江桂斌 中國科學院院士;納米材料的環(huán)境應用與毒性效應[N];中國社會科學報;2010年

8 記者 任雪梅　莫璇;中科院納米材料產業(yè)園落戶佛山[N];佛山日報;2011年

9 實習生 高敏;納米材料：小身材涵蓋多領域[N];科技日報;2014年

10 本報記者 李軍;納米材料加速傳統(tǒng)行業(yè)升級[N];中國化工報;2013年

中國博士學位論文全文數據庫 前10條

1 楊楊;功能化稀土納米材料的合成及其生物成像應用[D];復旦大學;2014年

2 王艷麗;基于氧化鈦和氧化錫納米材料的制備及其在能量存儲中的應用[D];復旦大學;2014年

3 吳勇權;含銪稀土納米材料的功能化及其生物成像應用研究[D];復旦大學;2014年

4 曹仕秀;二硫化鎢(WS_2)納米材料的水熱合成與光吸收性能研究[D];重慶大學;2015年

5 廖蕾;基于功能納米材料的電化學催化研究[D];復旦大學;2014年

6 胥明;一維氧化物、硫化物納米材料的制備，，功能化與應用[D];復旦大學;2014年

7 李淑煥;納米材料親疏水性的實驗測定與計算預測[D];山東大學;2015年

8 范艷斌;亞細胞水平靶向的納米材料的設計、制備與應用[D];復旦大學;2014年

9 丁泓銘;納米粒子與細胞相互作用的理論模擬研究[D];南京大學;2015年

10 駱凱;基于金和石墨烯納米材料的生物分子化學發(fā)光新方法及其應用[D];西北大學;2015年

中國碩士學位論文全文數據庫 前10條

1 向蕓頡;卟啉納米材料的制備及其應用研究[D];重慶大學;2010年

2 劉武;層狀納米材料/聚合物復合改性瀝青的制備與性能[D];華南理工大學;2015年

3 劉小芳;基于納米材料/聚合膜材料構建的電化學傳感器應用于生物小分子多組分的檢測[D];西南大學;2015年

4 王小萍;基于金納米材料構建的電化學傳感器及其應用[D];上海師范大學;2015年

5 郭建華;金納米材料的修飾及其納米生物界面的研究[D];河北大學;2015年

6 魏杰;普魯士藍納米粒子的光熱毒性研究[D];上海師范大學;2015年

7 張華艷;改性TiO_2納米材料的制備及其光電性能研究[D];河北大學;2015年

8 胡雪連;基于納米材料的新型熒光傳感體系的構筑[D];江南大學;2015年

9 黃樊;氧化鈷基催化材料形貌、晶面控制與催化性能研究[D];昆明理工大學;2015年

10 周佳林;新型核殼結構金納米材料用于腫瘤的近紅外光熱治療研究[D];浙江大學;2015年

本文編號：1284131