本文關(guān)鍵詞：早期非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究及肺癌新標(biāo)志物探討

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【摘要】：目的隨著LDCT(low dose computed tomography)的普及以及人們體檢意識(shí)的增加,早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC:non-small cell lung cancer)的檢出率逐漸上升。淋巴結(jié)陰性的早期(直徑≤2cm)非小細(xì)胞肺癌患者采用部分肺葉切除術(shù)亦可獲得與標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)相類(lèi)似的術(shù)后生存,因此提高淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確性,對(duì)于早期肺癌患者選擇合適的手術(shù)方式至關(guān)重要。本研究旨在分析直徑≤2cm不同臨床N分期肺癌患者臨床病理特征,探討發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素,建立預(yù)測(cè)術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)學(xué)模型,協(xié)助臨床醫(yī)生制定治療策略。方法回顧性收集2010年-2015年于我院及外院接受標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的直徑≤2cm非小細(xì)胞肺癌患者臨床病理資料作為建模組;收集2016年1-4月于我院及外院接受同樣外科治療且相同臨床分期患者臨床病理資料作為驗(yàn)證組。臨床分期T1aNO-2MO7th組患者采用我院?jiǎn)沃行臄?shù)據(jù)組;臨床分期T1aNOMO7th組患者采用我院及外院數(shù)據(jù)既兩中心數(shù)據(jù)組。采用Logistic回歸分析不同組別研究數(shù)據(jù)患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理特征并建立數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型。運(yùn)用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估方程的擬合程度,通過(guò)計(jì)算ROC(receiver operation characteristic curve)下面積(AUC:area under the cure)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。結(jié)果單中心臨床分期T1aNO-2MO7th組患者共474例,男性與女性比例為243:231,全組患者平均年齡58.4±8.7歲。經(jīng)術(shù)后石蠟病理證實(shí)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共82例(17.3%)。純GGO(ground gross opacity)病變組患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比為0%(0/82),混合病變組患者有1例淋巴結(jié)為陽(yáng)性(1.3%),純實(shí)性病變組共有81例(98.7%)患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床NO期患者共408例,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為11.0%(45/408),臨床N1-2期患者共66例,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者29例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,最終納入預(yù)測(cè)模型中的研究變量共4個(gè):腫瘤病變位置(中央型及周?chē)?、腫瘤實(shí)性成分直徑、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物水平及術(shù)前N分期。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析p=0.766,建模組ROC面積為0.842(95%CI:0.797-0.886),驗(yàn)證組ROC面積為0.810(95%CI:0.731-0.889)。兩中心臨床分期T1aNOMO7th組患者共498例,男性與女性比例為246:252,全組患者平均年齡為58.21±8.8歲。全組患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為10.0%(50/498)。純GGO病變組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者0例;中央型病變患者共有88例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為21.6%(19/88);術(shù)前腫瘤標(biāo)記物水平異常組患者共183例,共有30例患者經(jīng)術(shù)后石蠟證實(shí)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析最終將病變位置(中央型及周?chē)?、腫瘤實(shí)性成分直徑及術(shù)前腫瘤標(biāo)記物狀態(tài)納入預(yù)測(cè)模型。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析p=0.265,建模組ROC面積為0.755(95%CI:0.696-0.813),驗(yàn)證組ROC 面積為 0.794(95%CI:0.713-0.876)。結(jié)論臨床T1a7th期非小細(xì)胞患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素有腫瘤位置(中央型及周?chē)?、腫瘤實(shí)性成分直徑、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物狀態(tài)及術(shù)前臨床N分期(本研究臨床N0期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不受此因素影響)。針對(duì)2組不同分期患者所建模型可以對(duì)研究對(duì)象淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè):①對(duì)于預(yù)測(cè)值較高的患者建議進(jìn)一步接受更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)檢查,以明確淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移,以選擇合適的治療方式;若行外科治療,手術(shù)方式應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除術(shù)及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù);②對(duì)于預(yù)測(cè)值較低的患者,若無(wú)手術(shù)禁忌治療方式應(yīng)選擇外科手術(shù)治療;術(shù)中經(jīng)快速冰凍病理證實(shí)淋巴結(jié)陰性的患者,其手術(shù)方式或可選擇行部分肺葉切除術(shù)。目的肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤,但由于缺乏更為有效的篩查方法,部分患者就診時(shí)已處于晚期。低劑量螺旋CT盡管能夠發(fā)現(xiàn)早期肺內(nèi)結(jié)節(jié)患者,但由于不能鑒別病變性質(zhì)。因此研發(fā)新的肺癌腫瘤標(biāo)志物,聯(lián)合低劑量螺旋CT篩查是未來(lái)降低肺部惡性腫瘤死亡率主要措施。方法選取2016年12月至2017年2月間我院胸外科手術(shù)治療的肺內(nèi)結(jié)節(jié)患者為研究對(duì)象,提取血漿中的游離DNA,并進(jìn)行亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)DNA序列中的非甲基化序列和甲基化序列的區(qū)分;將亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化的DNA(BisDNA)做三重PCR擴(kuò)增,檢測(cè)外周血中基因(內(nèi)參β-actin、SHOX2、EP4基因)甲基化狀態(tài)。PCR反應(yīng)檢測(cè)出的SHOX2、EP4基因的Ct值可以反映血漿樣本中甲基化DNA的多少,由此通過(guò)Ct值來(lái)研究不同分期、分化程度的肺內(nèi)病變患者中的規(guī)律,考察檢測(cè)兩個(gè)基因的甲基化狀態(tài)對(duì)于區(qū)分良性病變和肺癌的可行性。結(jié)果全組102例患者中,肺良性病變患者共13例,惡性腫瘤患者89例。試劑盒檢測(cè)陽(yáng)性患者共34例(良惡性占比為3/31),陰性患者68例(良惡性占比為10/58)。試劑盒靈敏度為34.8%,特異度為76.9%。惡性腫瘤患者中,鱗癌患者17例,腺癌患者70例,小細(xì)胞肺癌患者2例。pT1期患者共53例,試劑盒陽(yáng)性占比18.9%;pT2期患者共29例,試劑盒陽(yáng)性占比51.7%;pT3期患者共6例,試劑盒陽(yáng)性占比83.3%;pT4期患者共1例,試劑盒陽(yáng)性占比100.0%。隨惡性腫瘤T分期增加,試劑盒檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性占比呈上升趨勢(shì)(p0.001)。惡性腫瘤患者中高分化患者24例,檢測(cè)陽(yáng)性占比為20.8%;中分化患者45例,檢測(cè)陽(yáng)性占比為31.1.%;低分化患者24例,檢測(cè)陽(yáng)性占比為60%。隨惡性腫瘤分化程度降低,檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性比例逐漸上升(p=0.009)。結(jié)論不同分期及分化程度的肺癌患者外周血SHOX2基因及EP4基因甲基化狀態(tài)不同;聯(lián)合檢測(cè)兩基因甲基化狀態(tài)進(jìn)行肺癌患者篩查潛在一定價(jià)值,但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究其可行性。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：1283907