發(fā)布時間：2017-12-12 20:39

  本文關鍵詞：早期非小細胞肺癌淋巴結轉移研究及肺癌新標志物探討

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【摘要】：目的隨著LDCT(low dose computed tomography)的普及以及人們體檢意識的增加,早期非小細胞肺癌(NSCLC:non-small cell lung cancer)的檢出率逐漸上升。淋巴結陰性的早期(直徑≤2cm)非小細胞肺癌患者采用部分肺葉切除術亦可獲得與標準肺葉切除術相類似的術后生存,因此提高淋巴結評估的準確性,對于早期肺癌患者選擇合適的手術方式至關重要。本研究旨在分析直徑≤2cm不同臨床N分期肺癌患者臨床病理特征,探討發(fā)生淋巴結轉移的相關因素,建立預測術前淋巴結轉移的數(shù)學模型,協(xié)助臨床醫(yī)生制定治療策略。方法回顧性收集2010年-2015年于我院及外院接受標準肺葉切除術及系統(tǒng)性淋巴結清掃術的直徑≤2cm非小細胞肺癌患者臨床病理資料作為建模組;收集2016年1-4月于我院及外院接受同樣外科治療且相同臨床分期患者臨床病理資料作為驗證組。臨床分期T1aNO-2MO7th組患者采用我院單中心數(shù)據組;臨床分期T1aNOMO7th組患者采用我院及外院數(shù)據既兩中心數(shù)據組。采用Logistic回歸分析不同組別研究數(shù)據患者與淋巴結轉移相關的臨床病理特征并建立數(shù)學預測模型。運用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估方程的擬合程度,通過計算ROC(receiver operation characteristic curve)下面積(AUC:area under the cure)評估預測模型的準確性。結果單中心臨床分期T1aNO-2MO7th組患者共474例,男性與女性比例為243:231,全組患者平均年齡58.4±8.7歲。經術后石蠟病理證實發(fā)生淋巴結轉移患者共82例(17.3%)。純GGO(ground gross opacity)病變組患者發(fā)生淋巴結轉移占比為0%(0/82),混合病變組患者有1例淋巴結為陽性(1.3%),純實性病變組共有81例(98.7%)患者發(fā)生淋巴結轉移。臨床NO期患者共408例,發(fā)生淋巴結轉移比例為11.0%(45/408),臨床N1-2期患者共66例,發(fā)生淋巴結轉移患者29例。經統(tǒng)計分析,最終納入預測模型中的研究變量共4個:腫瘤病變位置(中央型及周圍型)、腫瘤實性成分直徑、術前腫瘤標記物水平及術前N分期。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗分析p=0.766,建模組ROC面積為0.842(95%CI:0.797-0.886),驗證組ROC面積為0.810(95%CI:0.731-0.889)。兩中心臨床分期T1aNOMO7th組患者共498例,男性與女性比例為246:252,全組患者平均年齡為58.21±8.8歲。全組患者發(fā)生淋巴結轉移比例為10.0%(50/498)。純GGO病變組發(fā)生淋巴結轉移患者0例;中央型病變患者共有88例,淋巴結轉移比例為21.6%(19/88);術前腫瘤標記物水平異常組患者共183例,共有30例患者經術后石蠟證實發(fā)生淋巴結轉移。經統(tǒng)計分析最終將病變位置(中央型及周圍型)、腫瘤實性成分直徑及術前腫瘤標記物狀態(tài)納入預測模型。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗分析p=0.265,建模組ROC面積為0.755(95%CI:0.696-0.813),驗證組ROC 面積為 0.794(95%CI:0.713-0.876)。結論臨床T1a7th期非小細胞患者淋巴結轉移相關因素有腫瘤位置(中央型及周圍型)、腫瘤實性成分直徑、術前腫瘤標記物狀態(tài)及術前臨床N分期(本研究臨床N0期患者淋巴結轉移不受此因素影響)。針對2組不同分期患者所建模型可以對研究對象淋巴結轉移風險進行術前預測:①對于預測值較高的患者建議進一步接受更準確的淋巴結檢查,以明確淋巴結有無轉移,以選擇合適的治療方式;若行外科治療,手術方式應選擇標準肺葉切除術及系統(tǒng)性淋巴結清掃術;②對于預測值較低的患者,若無手術禁忌治療方式應選擇外科手術治療;術中經快速冰凍病理證實淋巴結陰性的患者,其手術方式或可選擇行部分肺葉切除術。目的肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤,但由于缺乏更為有效的篩查方法,部分患者就診時已處于晚期。低劑量螺旋CT盡管能夠發(fā)現(xiàn)早期肺內結節(jié)患者,但由于不能鑒別病變性質。因此研發(fā)新的肺癌腫瘤標志物,聯(lián)合低劑量螺旋CT篩查是未來降低肺部惡性腫瘤死亡率主要措施。方法選取2016年12月至2017年2月間我院胸外科手術治療的肺內結節(jié)患者為研究對象,提取血漿中的游離DNA,并進行亞硫酸鹽轉化,實現(xiàn)DNA序列中的非甲基化序列和甲基化序列的區(qū)分;將亞硫酸鹽轉化的DNA(BisDNA)做三重PCR擴增,檢測外周血中基因(內參β-actin、SHOX2、EP4基因)甲基化狀態(tài)。PCR反應檢測出的SHOX2、EP4基因的Ct值可以反映血漿樣本中甲基化DNA的多少,由此通過Ct值來研究不同分期、分化程度的肺內病變患者中的規(guī)律,考察檢測兩個基因的甲基化狀態(tài)對于區(qū)分良性病變和肺癌的可行性。結果全組102例患者中,肺良性病變患者共13例,惡性腫瘤患者89例。試劑盒檢測陽性患者共34例(良惡性占比為3/31),陰性患者68例(良惡性占比為10/58)。試劑盒靈敏度為34.8%,特異度為76.9%。惡性腫瘤患者中,鱗癌患者17例,腺癌患者70例,小細胞肺癌患者2例。pT1期患者共53例,試劑盒陽性占比18.9%;pT2期患者共29例,試劑盒陽性占比51.7%;pT3期患者共6例,試劑盒陽性占比83.3%;pT4期患者共1例,試劑盒陽性占比100.0%。隨惡性腫瘤T分期增加,試劑盒檢測結果陽性占比呈上升趨勢(p0.001)。惡性腫瘤患者中高分化患者24例,檢測陽性占比為20.8%;中分化患者45例,檢測陽性占比為31.1.%;低分化患者24例,檢測陽性占比為60%。隨惡性腫瘤分化程度降低,檢測結果陽性比例逐漸上升(p=0.009)。結論不同分期及分化程度的肺癌患者外周血SHOX2基因及EP4基因甲基化狀態(tài)不同;聯(lián)合檢測兩基因甲基化狀態(tài)進行肺癌患者篩查潛在一定價值,但仍需進一步擴大樣本量研究其可行性。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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