本文關(guān)鍵詞：FK866通過c-jun-氨基末端激酶（JNK）依賴的自噬減輕急性肝衰竭的機制

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【摘要】：研究背景和目的有報道稱磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶特異性小分子抑制劑FK866能夠減輕小鼠急性肝衰竭,然而,FK866發(fā)揮肝臟保護作用的機制尚不清楚。有文獻表明,自噬對急性肝損傷具有保護作用,但是FK866發(fā)揮作用的機制是否與自噬有關(guān)及其相關(guān)調(diào)節(jié)通路仍不明確。C-jun氨基末端激酶作為絲裂酶原活化蛋白激酶家族中的重要成員之一,曾被表明在肝衰竭的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用,而且被報道對自噬起著較強的反向調(diào)節(jié)作用。故本研究的目的是探討D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A所導致的急性肝衰竭中,自噬參與FK866減輕肝臟損傷的機制及其與c-jun氨基末端激酶間的密切聯(lián)系。研究方法首先在體內(nèi)實驗中,以8周雄性C57BL/6小鼠作為研究對象,構(gòu)建D-半乳糖胺/脂多糖、刀豆蛋白A兩種急性肝衰竭小鼠模型。對兩種急性肝衰竭小鼠模型進行FK866預處理,通過檢測小鼠血清中的轉(zhuǎn)氨酶水平和蘇木精-伊紅染色進行肝組織學分析以及采用聚合酶鏈式反應檢測小鼠肝組織中炎癥因子的基因水平,探討FK866對小鼠急性肝衰竭的作用;通過蛋白質(zhì)印跡方法檢測自噬標志物的蛋白表達水平,考察FK866對小鼠肝組織中自噬的影響。采用自噬抑制劑3-甲基腺嘌吟和自噬誘導劑雷帕霉素對兩種急性肝衰竭小鼠進行干預處理探討自噬是否參與FK866保護肝損傷的機制,并且選擇JNK抑制劑SP600125對兩種急性肝衰竭小鼠進行干預處理來探討JNK在自噬進程中的作用。其次,在體外實驗中,分離并培養(yǎng)C57BL/6小鼠原代肝細胞,對原代肝細胞進行D-半乳糖胺/脂多糖刺激,并給予以上動物實驗中采用的處理,此外,尚運用了Atg7和Jnk特異性小干擾RNA,分別對Atg7和Jnk基因進行干擾,并通過可以表達紅綠雙熒光融合蛋白的腺病毒感染細胞來觀察自噬體和自噬溶酶體的形成進一步分析自噬流的強弱,通過檢測原代肝細胞中的乳酸脫氫酶釋放量來評估各處理組中的肝毒性強弱。結(jié)果在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A誘導的兩種急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝細胞中,FK866均能發(fā)揮保護作用,并且能夠增強自噬,抑制JNK的活性;雷帕霉素誘導自噬可以減輕急性肝衰竭;3-甲基腺嘌呤或Atg7特異性小干擾RNA抑制自噬可以削弱FK866對肝細胞損傷的保護作用;而且SP600125或Jnk特異性小干擾RNA抑制JNK能夠活化自噬和減輕肝毒性。結(jié)論在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A誘導的兩種急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝細胞中,FK866能通過抑制JNK通路上調(diào)自噬進而發(fā)揮肝臟保護功能。FK866可作為一種簡單適用的藥物保護肝損傷,自噬和JNK也可為急性肝衰竭的治療提供有效的作用靶點。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R575.3

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