本文關(guān)鍵詞：FK866通過(guò)c-jun-氨基末端激酶（JNK）依賴的自噬減輕急性肝衰竭的機(jī)制

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【摘要】：研究背景和目的有報(bào)道稱磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶特異性小分子抑制劑FK866能夠減輕小鼠急性肝衰竭,然而,FK866發(fā)揮肝臟保護(hù)作用的機(jī)制尚不清楚。有文獻(xiàn)表明,自噬對(duì)急性肝損傷具有保護(hù)作用,但是FK866發(fā)揮作用的機(jī)制是否與自噬有關(guān)及其相關(guān)調(diào)節(jié)通路仍不明確。C-jun氨基末端激酶作為絲裂酶原活化蛋白激酶家族中的重要成員之一,曾被表明在肝衰竭的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用,而且被報(bào)道對(duì)自噬起著較強(qiáng)的反向調(diào)節(jié)作用。故本研究的目的是探討D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A所導(dǎo)致的急性肝衰竭中,自噬參與FK866減輕肝臟損傷的機(jī)制及其與c-jun氨基末端激酶間的密切聯(lián)系。研究方法首先在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,以8周雄性C57BL/6小鼠作為研究對(duì)象,構(gòu)建D-半乳糖胺/脂多糖、刀豆蛋白A兩種急性肝衰竭小鼠模型。對(duì)兩種急性肝衰竭小鼠模型進(jìn)行FK866預(yù)處理,通過(guò)檢測(cè)小鼠血清中的轉(zhuǎn)氨酶水平和蘇木精-伊紅染色進(jìn)行肝組織學(xué)分析以及采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)小鼠肝組織中炎癥因子的基因水平,探討FK866對(duì)小鼠急性肝衰竭的作用;通過(guò)蛋白質(zhì)印跡方法檢測(cè)自噬標(biāo)志物的蛋白表達(dá)水平,考察FK866對(duì)小鼠肝組織中自噬的影響。采用自噬抑制劑3-甲基腺嘌吟和自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素對(duì)兩種急性肝衰竭小鼠進(jìn)行干預(yù)處理探討自噬是否參與FK866保護(hù)肝損傷的機(jī)制,并且選擇JNK抑制劑SP600125對(duì)兩種急性肝衰竭小鼠進(jìn)行干預(yù)處理來(lái)探討JNK在自噬進(jìn)程中的作用。其次,在體外實(shí)驗(yàn)中,分離并培養(yǎng)C57BL/6小鼠原代肝細(xì)胞,對(duì)原代肝細(xì)胞進(jìn)行D-半乳糖胺/脂多糖刺激,并給予以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用的處理,此外,尚運(yùn)用了Atg7和Jnk特異性小干擾RNA,分別對(duì)Atg7和Jnk基因進(jìn)行干擾,并通過(guò)可以表達(dá)紅綠雙熒光融合蛋白的腺病毒感染細(xì)胞來(lái)觀察自噬體和自噬溶酶體的形成進(jìn)一步分析自噬流的強(qiáng)弱,通過(guò)檢測(cè)原代肝細(xì)胞中的乳酸脫氫酶釋放量來(lái)評(píng)估各處理組中的肝毒性強(qiáng)弱。結(jié)果在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A誘導(dǎo)的兩種急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝細(xì)胞中,FK866均能發(fā)揮保護(hù)作用,并且能夠增強(qiáng)自噬,抑制JNK的活性;雷帕霉素誘導(dǎo)自噬可以減輕急性肝衰竭;3-甲基腺嘌呤或Atg7特異性小干擾RNA抑制自噬可以削弱FK866對(duì)肝細(xì)胞損傷的保護(hù)作用;而且SP600125或Jnk特異性小干擾RNA抑制JNK能夠活化自噬和減輕肝毒性。結(jié)論在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A誘導(dǎo)的兩種急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝細(xì)胞中,FK866能通過(guò)抑制JNK通路上調(diào)自噬進(jìn)而發(fā)揮肝臟保護(hù)功能。FK866可作為一種簡(jiǎn)單適用的藥物保護(hù)肝損傷,自噬和JNK也可為急性肝衰竭的治療提供有效的作用靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R575.3

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