本文關(guān)鍵詞：基于半導(dǎo)體聚合物量子點(diǎn)的光動(dòng)力學(xué)腫瘤治療

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【摘要】：光動(dòng)力學(xué)治療(Photodynamic therapy,PDT)歷經(jīng)了大量研究和廣泛探索,已經(jīng)成功被應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。與傳統(tǒng)的腫瘤治療模式相比,PDT具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),包括侵襲性極小、治療過程較短、可重復(fù)且無毒性累積、不會(huì)對(duì)周圍正常組織造成損傷等。然而,PDT中使用的大多數(shù)光敏劑在本質(zhì)上都是疏水的,這使它們?cè)谒芤褐泻苋菀仔纬删奂w,從而導(dǎo)致生物利用率降低、活性氧產(chǎn)生不充分以及治療效果不佳等。其它因素包括光敏劑的組織穿透深度受限、腫瘤選擇性較差以及吸收系數(shù)較低等,在實(shí)際的腫瘤治療中也會(huì)影響光動(dòng)力學(xué)治療效果。因此,為了解決以上與光敏劑分子相關(guān)的難題,大量裝載光敏劑的納米粒子被相繼開發(fā)出來,例如聚合物納米粒子、上轉(zhuǎn)換納米粒子、金納米粒子、介孔二氧化硅納米粒子、無機(jī)半導(dǎo)體量子點(diǎn)等。半導(dǎo)體聚合物量子點(diǎn)(Semiconducting polymer dots,Pdots)因其具有優(yōu)異的光學(xué)性質(zhì),近年來成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。對(duì)于PDT方面的應(yīng)用,Pdots可以作為裝載疏水光敏劑的載體,解決光敏劑溶解度的問題。更重要的是,Pdots可以作為吸收光的基質(zhì),將能量傳遞給光敏劑,從而放大活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生。盡管Pdots在PDT領(lǐng)域取得了很多重要進(jìn)展,但是,目前大多數(shù)Pdots的吸收光譜都位于藍(lán)光區(qū)域,這極大地限制了其組織穿透深度。其次,僅通過物理性摻雜將小分子光敏劑裝載于Pdots,極易導(dǎo)致光敏劑泄露。此外,腫瘤細(xì)胞對(duì)表面帶有羧基的Pdots的攝取速度較慢,往往需要較長(zhǎng)的孵育時(shí)間才能充分發(fā)揮治療效果。因此,為解決上述難題,我們圍繞PDT展開了大量的實(shí)驗(yàn)研究,取得了如下創(chuàng)新性研究成果:1.我們合成了吸收光譜位于綠光區(qū)域的可光交聯(lián)的半導(dǎo)體聚合物,制備了光敏劑摻雜的Pdots,它的側(cè)鏈可以通過光交聯(lián)反應(yīng)形成聚合物網(wǎng)絡(luò),將光敏劑分子穩(wěn)定地保留在Pdots內(nèi)部。在此研究中,通過納米再沉淀方法,我們制備了光敏劑二氫卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)摻雜的Pdots(Ce6-doped Pdots),它們具有良好的光學(xué)性質(zhì)和很高的單線態(tài)氧(Singlet oxygen,1O2)量子產(chǎn)率。通過光交聯(lián)反應(yīng),我們成功制備了光交聯(lián)的Ce6-doped Pdots,它們能夠防止光敏劑泄露,提高光敏劑在Pdots中的穩(wěn)定性。此外,我們通過細(xì)胞成像、細(xì)胞存活率分析、乳酸脫氫酶釋放實(shí)驗(yàn)、克隆形成實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞染色等,對(duì)Ce6-doped Pdots的細(xì)胞攝取、細(xì)胞毒性和光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Ce6-doped Pdots很容易被腫瘤細(xì)胞攝取并實(shí)現(xiàn)細(xì)胞標(biāo)記,而且較低的孵育濃度和光照劑量就可以使其發(fā)揮良好的光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。同時(shí),我們通過制備荷瘤裸鼠的動(dòng)物模型,對(duì)Ce6-doped Pdots的生物毒性和光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Ce6-doped Pdots能夠有效地抑制實(shí)體腫瘤生長(zhǎng),且不會(huì)對(duì)其它重要器官產(chǎn)生毒性。2.我們利用細(xì)胞穿膜肽修飾表面帶有羧基的Pdots,它可以攜帶Pdots進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)Pdots的攝取,提高光動(dòng)力學(xué)治療效果。在此研究中,我們制備了光敏劑酞菁鋅(Zinc phthalocyanine,Zn Pc)摻雜的Pdots(Zn Pc-doped Pdots),并利用細(xì)胞穿膜肽八聚精氨酸(R8)對(duì)其進(jìn)行修飾,獲得了穩(wěn)定的R8-Pdots復(fù)合物。R8-Pdots表面帶有正電荷,粒徑為20-30 nm,具有良好的光學(xué)性質(zhì)和較高的1O2量子產(chǎn)率。我們通過細(xì)胞成像、細(xì)胞存活率分析和細(xì)胞染色等,對(duì)R8-Pdots的細(xì)胞攝取、細(xì)胞毒性和光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,R8可以明顯縮短孵育時(shí)間,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)Pdots的攝取,顯著提高光動(dòng)力學(xué)治療效果。同時(shí),我們通過制備荷瘤裸鼠的動(dòng)物模型,對(duì)R8-Pdots的生物毒性和光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與表面帶有羧基的Pdots(Carboxyl Pdots)相比,瘤內(nèi)注射R8-Pdots在一定程度上可以提高光動(dòng)力學(xué)治療效果,抑制腫瘤生長(zhǎng)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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1 吳準(zhǔn);;光動(dòng)力學(xué)診斷非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的經(jīng)濟(jì)效益[J];現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志;2009年02期

2 吳思思,陳增謙,李曉,鄭茂峰,張?chǎng)?光動(dòng)力學(xué)診治癌癥(附126例報(bào)告)[J];中國(guó)腫瘤臨床;1988年04期

3 早田┎，

本文編號(hào)：1283552