本文關(guān)鍵詞：基于以AMPK為靶點(diǎn)的藥物抗肝癌和抗乳腺癌多藥耐藥作用及其機(jī)制探討

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【摘要】：近年來,腫瘤已經(jīng)成為危害我國人民身體健康的首要疾病。目前,臨床傳統(tǒng)的腫瘤治療方式是手術(shù)配合放化療,雖然可以起到抗腫瘤的作用,但毒副作用強(qiáng)大,因此如何尋找新的、靶向性強(qiáng)的抗腫瘤藥物是我們亟待解決的問題。同時,長期化療又會引起腫瘤耐藥的產(chǎn)生,顯示了化療的局限性,因此抗腫瘤耐藥也是需要解決的問題之一。另外,腫瘤的能量代謝異常已經(jīng)成為腫瘤的十大新特征之一,有文獻(xiàn)報道腫瘤的能量代謝異常對腫瘤的發(fā)生發(fā)展甚至耐藥均起到重要的作用,因此我們提出從能量代謝的角度入手,尋找新靶向的抗腫瘤藥物,從而解決耐藥的問題。AMPK作為與能量代謝相關(guān)的激酶,被稱為能量代謝的感受器。研究表明AMPK可以糾正腫瘤的能量代謝異常,調(diào)節(jié)AMPK可以從能量代謝角度起到抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用。因此我們以AMPK為靶點(diǎn),從能量代謝角度入手,期望實現(xiàn)抗腫瘤和抗耐藥的目的。CTAB是納米材料的重要合成原料之一。我們的研究結(jié)果表明CTAB可以選擇性的殺傷肝癌細(xì)胞系,起到抗肝癌作用,同時CTAB具有一定的靶向性。CTAB可以通過激活A(yù)MPK進(jìn)而激活下游的p53,從而激活線粒體內(nèi)源性凋亡通路,引起肝癌細(xì)胞的凋亡。黃連素是一種傳統(tǒng)的中藥,近年來它的抗腫瘤活性引起人們的廣泛關(guān)注。我們的研究結(jié)果表明黃連素對乳腺癌耐藥細(xì)胞系MCF-7/MDR具有小劑量增敏和大劑量直接促凋亡的作用。而小劑量的黃連素的增敏作用是通過激活A(yù)MPK-HIF-1α-P-gp信號通路實現(xiàn)的,大劑量的促凋亡作用是通過激活A(yù)MPK-p53信號通路實現(xiàn)的。缺氧作為腫瘤微環(huán)境的主要特征之一,對腫瘤耐藥的產(chǎn)生具有重要的作用。我們構(gòu)建由缺氧誘導(dǎo)的耐藥乳腺癌細(xì)胞系MCF-7/hypoxia,發(fā)現(xiàn)黃連素依然具有小劑量增敏和大劑量促凋亡的作用。小劑量的黃連素通過抑制AMPK進(jìn)而抑制下游的HIF-1α-P-gp信號通路實現(xiàn)增敏作用,而大劑量黃連素的促凋亡作用則是通過抑制AMPK-HIF-1α信號通路,進(jìn)而激活p53而實現(xiàn)的。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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本文編號：1281758