本文關鍵詞：第一部分：基于全外顯子組測序探索乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關基因的研究 第二部分：乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤臨床病理及預后分析

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【摘要】：背景乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。淋巴結轉移是乳腺癌最主要的轉移途徑,腋窩淋巴結轉移是影響乳腺癌預后的重要因素。影響乳腺癌腋窩淋巴結轉移的因素較多,但轉移機制仍處在探索階段。方法本研究納入10例術前超聲、術中觸診、術后病理檢查證實存在多枚腋窩淋巴結轉移乳腺癌患者,留取外周血、腫瘤原發(fā)灶、腋窩淋巴結轉移灶標本進行全外顯子組測序,獲得與乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關突變位點。通過生物信息學方法篩選并同已知數(shù)據(jù)庫對比分析,獲得可能與轉移相關位點。免疫組織化學染色方法評估相關基因編碼蛋白在腫瘤細胞、轉移淋巴結中表達情況。結果應用全外顯子組測序方法對10例患者原發(fā)腫瘤、外周血、轉移淋巴結進行測序,平均測序深度123×,20以上覆蓋率達到90%以上。原發(fā)灶平均SNV數(shù)為5066,轉移灶平均SNV數(shù)目為5141。原發(fā)灶平均Indel數(shù)為1400,轉移灶平均Indel數(shù)為1476。經(jīng)篩選及與已知數(shù)據(jù)庫對比分析后,9個基因被篩選為原發(fā)性腫瘤中的顯著特異性突變,15個基因為轉移性淋巴結中的顯著特異性突變。應用MutSigCV篩選發(fā)現(xiàn)HRNR、AHNAK2基因是淋巴結轉移特異性基因,可能與乳腺癌腋窩淋巴結轉移相關。對HRNR和AHNAK2編碼的蛋白進行石蠟組織切片免疫組化染色,應用Image Pro-Plus6.0軟件計算不同部切片平均光密度值,研究結果提示轉移淋巴結組織平均光密度值為0.0471±0.0185,高于正常淋巴結組織0.0027±0.0006,兩者比較差異具有顯著性(P=0.039)。結論乳腺癌原發(fā)灶及腋窩淋巴結轉移灶各自存在特異性突變,其中淋巴結轉移灶突變數(shù)量更多,不同生物信息學分析方法驗證結果提示AHNAK2、HRNR等基因突變可能與淋巴結轉移密切相關。目的探討乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤的臨床病理特征和癌變影響因素,分析乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤預后,探討診治方法,提高對本病的認識。方法回顧性分析2010年1月至2016年1月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的674例乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤患者的臨床病理資料并進行隨訪。結果674例患者中,乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤患者547例,導管內(nèi)乳頭狀癌患者88例,囊內(nèi)乳頭狀癌患者32例,實性乳頭狀癌患者7例。中位隨訪46個月,547例導管內(nèi)乳頭狀瘤患者中有13例(2.4%)原手術部位同象限出現(xiàn)導管內(nèi)乳頭狀瘤局部復發(fā),10例(1.8%)原手術部位同象限出現(xiàn)乳腺癌。Kaplan-Meier生存分析結果提示,導管內(nèi)乳頭狀瘤患者和導管內(nèi)乳頭狀瘤伴不典型增生患者的3年無復發(fā)生存率分別為97.7%和93.5%,無復發(fā)生存曲線的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)。Cox多因素分析結果顯示,不典型增生是影響乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤無復發(fā)生存的主要因素(P=0.020)。4例(3.1%)導管內(nèi)乳頭狀癌患者出現(xiàn)局部復發(fā)。Logistic分析結果顯示,年齡≥45歲、臨床表現(xiàn)為乳房腫物、腫瘤最大徑≥2cm是惡性乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤的可能臨床表現(xiàn)(均P0.05)。結論乳腺導管內(nèi)乳頭狀腫瘤具有一定的復發(fā)率,年齡、臨床特征及腫瘤大小可能是惡性導管內(nèi)乳頭狀腫瘤的預測因素。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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