本文關(guān)鍵詞：中國漢族人群大動脈炎候選基因的關(guān)聯(lián)分析和采用高通量蛋白芯片篩選新的血清自身抗體的研究

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【摘要】：目的:大動脈炎(Takayasu arteritis,TA)是一種主要累及主動脈及其分支的自身免疫性疾病,遺傳機制在其發(fā)病中起重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association study,GWAS)發(fā)現(xiàn)IL 2B、IL6、HLA-B/MICA、FCGR2A/FCGR3A 和RSP9/LILRB3、MICA、EEFSEC、RIPPLY2和MLX的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms,SNP)與TA相關(guān)。由于TA發(fā)病具有種族差異性,本研究的目的是探討這些GWAS報道的基因多態(tài)性是否與中國漢族人群的TA相關(guān)。方法:本研究為多中心大樣本研究,共有412例TA患者和597例健康對照參與其中。采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF MS)方法對以下基因的14 個 SNP 位點進行基因分型:IL12B(rs6871626、rs4921492、rs60689680 和rs4921493)、IL6(rs2069837)、HLA-B/MICA(rs9366782 和 rs12524487)、MICA(rs3763288 和 rs1 14202986)、FCGR2A/FCGR3A(rs2099684)、RSP9/LILRB3(rs11666543)、EEFSEC(rs10934853)、RIPPLY2(rs1570843)和 MLX(rs665268)。同時探討這些SNP與TA疾病早發(fā)和伴發(fā)高血壓的關(guān)系。結(jié)果:IL12B 基因的位點 rs6871626、rs4921492、rs60689680 和 rs4921493 的最小等位基因都與 TA 相關(guān)(OR =1.52,95%CI=1.26-1.81;OR =1.46,95%CI=1.21-1.75;OR=1.41,95%CI=1.17-1.69;OR =1.45,95%CI=1.21-1.75)。這四個位點基因型也都與TA 相關(guān)(P=1.14×10-5,P=1.67×10-4,P=4.36×10-4和P=1.91×104)四個 SNP 呈強連鎖遺傳,構(gòu)成的單體型AATC在疾病組的頻率高于對照組(P=4.61×10-4),疾病組單體型CCGT的頻率低于對照組(P=4.69×10-5)。HLA-B/MICA的rs9366782和rs12524487與TA相關(guān)(P=0.028和P=0.01)。rs12524487的基因型與TA相關(guān)(P=0.011)MICA 的 rs3763288 和 rs114202986 與 TA 不相關(guān)。由rs9366782、rs12524487、rs3763288和rs1 14202986構(gòu)成的單體型ATGT在疾病組的頻率高于對照組(P=6.2×10-11),單體型TTAC在疾病組的頻率低于對照組(P=0.026)。條件分析發(fā)現(xiàn)rs12524487對TA的作用不依賴于其他3個SNP。FCGR2A/FCGR3A的rs2099684 等位基因和基因型都與 TA 相關(guān)(P=3×10-9和 P=9.8×10-8)。RSP9/LILRB3的 rs11666543 的基因型 GG/AA+AG 與 TA 有關(guān)(P=0.033,OR=1.43,95%CI=1.10-2.0)。IL6 的 rs2069837、EEFSEC的rs1 0934853、RIPPLY2的 rs1 570843和MLX的rs665268與中國漢族人群的TA不相關(guān)。IL6的rs2069837和RSP9/LILRB3的 rs11666543 與 TA 伴發(fā)高血壓相關(guān)(OR=2.12,95%CI=1.32-3.44;OR=1.74,95%CI=1.01-2.97)。未發(fā)現(xiàn)這些基因的多態(tài)性與TA疾病早發(fā)的關(guān)系。結(jié)論:本研究表明IL12B、HLA-B/MICA、FCGR2AIFCGRAA和RSP9/LILRB3可能是中國漢族人群TA的易感基因。IL6和RSP9/LILRB3與中國漢族人群TA伴發(fā)高血壓相關(guān)。目的大動脈炎(Takayasu arteritis,TA)是一種主要累及主動脈及其分支的自身免疫疾病。由于起病隱匿、早期癥狀不典型且臨床上缺乏可靠的標(biāo)志物,TA的診斷常常造成延誤。因此本研究擬采用包含20,240種人類蛋白的HuProt芯片來全面篩選TA特異性的血清標(biāo)志物以幫助TA診斷。方法我們采用二階段的篩選策略,即篩選階段和驗證階段。第一階段采用HuProt高通量蛋白芯片在小樣本中篩選TA候選自身抗原,包括40例TA患者,15例自身免疫病對照患者和20例健康對照。經(jīng)生物信息學(xué)分析得到43種TA相關(guān)自身抗原。第二階段將這43種抗原純化和制備成TA靶抗原蛋白小芯片,在大樣本中進行驗證,包括109例TA患者(穩(wěn)定期78例,活動期31例),110例自身免疫病對照患者(包括RA患者50例,ANCA相關(guān)血管炎患者37例和SS患者23例)和96例健康對照的血清進行臨床擴大樣本驗證。最后為了確保方法學(xué)可靠性,我們純化了驗證得到的8個標(biāo)志物中的3個,SPATA7,QDPR和PRH2,在每組代表性樣本中進行Western blot 驗證。結(jié)果經(jīng)過篩選和驗證后得到8種TA特異性自身抗原,分別為SPATA7,QDPR,SLC25A22,PRH2,DIXDC1,IL17RB,ZFAND4 和 NOLC1。兩種自身抗原 SPATA7和QDPR的AUC最高分別為0.803和0.801。SPATA7以73.4%的靈敏度和85.4%的特異性與疾病對照和健康對照分開,QDPR的靈敏度和特異性分別為71.6%和86.4%。8個標(biāo)志物中SLC25A22的靈敏度最高為80.7%,而特異性稍差為67.0%。PRH2,IL17RB和NOLC1的特異性較高85%,而特異性較差50%。其余兩個標(biāo)志物DIXDC1和ZFAND4的靈敏度分別為67.%和50.5%,特異性分別為65.5%,77.7%。這8個標(biāo)志物的聯(lián)合使用與單個標(biāo)志物SPATA7和QDPR相比AUC、靈敏度和特異性都沒有提高。且這8個標(biāo)志物與TA的活動性都無關(guān)。3個標(biāo)志物SPATA7,QDPR和PRH2在各組代表性樣本中成功驗證。結(jié)論采用兩階段的篩選策略,我們在390例大樣本人群中發(fā)現(xiàn)和驗證了 8個新的TA血清學(xué)標(biāo)志物,能夠幫助TA的診斷。3個標(biāo)志物SPATA7,QDPR和PRH2已經(jīng)具備應(yīng)用于臨床的可能性。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.2;R440

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