本文關鍵詞：膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤微血管形成機制及其靶向診療的MRI實驗研究

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【摘要】：背景和目的膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma,GBM)是腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤,治療效果不佳,預后差。GBM血管極為豐富,抗血管生成治療主要用于復發(fā)性GBM,也有研究用于首次確診GBM的治療,能夠短期有效,使腫瘤停止生長或縮小,延長部分病人生存時間。但是,往往在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)腫瘤失去對藥物的反應而繼續(xù)生長,且惡性程度增大。此時腫瘤的血管特征主要為管腔增大、不規(guī)則、內(nèi)含多層分隔和多管腔,符合腎小球樣微血管的形態(tài)特征。最近研究發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)一部分干細胞樣膠質(zhì)瘤細胞可轉(zhuǎn)分化為血管內(nèi)皮細胞,參與腫瘤血管壁的形成,此血管形成方式被認為是目前抗血管生成治療失敗的原因之一。另一方面,相對于經(jīng)典出芽血管,結構功能高度異常的腎小球樣微血管形成與GBM患者無進展和總生存期顯示出更強的負相關,抗血管生成治療失敗、復發(fā)多見于以腎小球樣微血管為特征的GBM。前期研究發(fā)現(xiàn),組織因子(Tissue factor,TF)在腫瘤內(nèi)表達分布區(qū)域與腎小球樣微血管分布區(qū)域一致。因此,我們認為TF可能在GBM腎小球樣微血管形成起重要作用。以上發(fā)現(xiàn)將為抗血管生成治療抵抗的機制研究提供新思路。因此,尋找針對抗血管生成治療的新方法和相應的影像學表現(xiàn)成為當今研究的重點。為驗證上述假設,本實驗將從GBM腫瘤微血管內(nèi)皮構成和分子調(diào)控作用到特殊的腎小球樣微血管結構的形成進行系列研究,從腫瘤血管形成的微觀層面到宏觀層面進一步揭示GBM腫瘤微血管形成機制。第一部分,以GBM臨床標本、大鼠C6原位膠質(zhì)瘤組織以及膠質(zhì)瘤細胞為研究模型,明確GBM腫瘤血管內(nèi)皮構成及其MRI示蹤研究。第二部分,以56例GBM患者為研究對象,并以裸鼠U87原位膠質(zhì)瘤組織及膠質(zhì)瘤細胞為研究模型,探討GBM腎小球樣微血管形成機制及其與MRI相關性研究。第三部分,針對以上GBM腫瘤微血管形成機制,對其進行靶向標記與治療,并用MRI評價。本研究將為GBM有效抗血管生成治療靶點篩選、靶向治療、病程演變監(jiān)測、療效評估提供實驗依據(jù)。材料和方法本研究由細胞實驗、動物實驗、臨床實驗三部分組成。細胞實驗以U87人源性膠質(zhì)瘤細胞系、C6大鼠源性膠質(zhì)瘤細胞系、人臍靜脈內(nèi)皮細胞系和培養(yǎng)的大鼠脾臟來源的EPCs為研究對象。動物實驗采用裸鼠和SD大鼠原位腦膠質(zhì)母細胞瘤模型。臨床實驗以原發(fā)GBM患者為研究對象。一、膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤血管內(nèi)皮構成及其MRI示蹤研究1.臨床GBM腫瘤標本、C6膠質(zhì)瘤原位模型腫瘤組織冰凍切片,CD34、CD31、v WF免疫熒光染色檢測腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細胞CD34、CD31、v WF與GFP共同表達情況。2.將攜帶GFP的表達慢病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入C6膠質(zhì)瘤細胞,并檢測轉(zhuǎn)染率。3.體外低氧環(huán)境培養(yǎng)C6膠質(zhì)瘤細胞,CD34、CD31、v WF免疫熒光染色檢測腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細胞CD34、CD31、v WF與GFP共同表達情況。4.用DAPT、sunitinib和常氧環(huán)境刺激腫瘤細胞,流式細胞術檢測刺激對腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化率的影響,體外成血管檢測刺激對腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細胞功能影響。5.免疫蛋白印跡檢測腫瘤細胞和腫瘤組織內(nèi)HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1蛋白表達情況。6.密度梯度離心法從SD大鼠脾臟組織中獲取單個核細胞,每隔3天換一次培養(yǎng)基,根據(jù)在培養(yǎng)過程中細胞形態(tài)學、雙吞實驗、體外成血管實驗鑒定貼壁細胞是否為EPCs。7.用USPIO標記EPCs,經(jīng)尾靜脈注射入荷瘤鼠體內(nèi),用MRI T2加權成像、T2 map、SWI觀察EPCs在腫瘤內(nèi)數(shù)量、分布和與血管的關系。8.普魯士藍染色觀察標記的EPCs在瘤內(nèi)的分布情況,流式細胞術評估歸巢至膠質(zhì)瘤中的外源性EPCs的含量。二、膠質(zhì)母細胞瘤腎小球樣微血管形成及其與MRI相關性研究1.納入56例GBM患者,收集患者腫瘤組織石蠟切片,CD34、GFAP免疫組化染色檢測GBM組織內(nèi)部分腫瘤血管內(nèi)皮細胞CD34、GFAP共同表達情況,以及腫瘤微血管密度、面積、管徑情況。TF、VEGF、HB-EGF免疫組化染色檢測GBM組織TF、VEGF、HB-EGF蛋白表達情況。2.用免疫蛋白印跡和免疫熒光染色檢測TF在U87膠質(zhì)瘤細胞的表達和分布。3.用RNA干擾敲減U87膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)TF的表達并檢測敲減效率。4.建立裸鼠原位GBM模型,免疫組化檢測瘤內(nèi)TF表達區(qū)域與GBM抗血管生成治療抵抗后形成的血管分布區(qū)域的相關性。5.腫瘤細胞相關實驗分四組:對照組、TF9-10H10(TF抑制劑)干預組、空病毒組、TF敲減組,MTT法檢測TF對U87膠質(zhì)瘤細胞增殖能力的影響,劃痕實驗和transwell檢測TF對U87膠質(zhì)瘤細胞遷移能力的影響,流式分析TF對U87膠質(zhì)瘤細胞凋亡的影響。6.收集內(nèi)皮細胞條件培養(yǎng)基(Conditioned medium,CM),包括U87-CM、EV-CM和TF sh RNA-CM三組。用條件培養(yǎng)基刺激內(nèi)皮細胞,檢測各組CM(TF含量不同)對內(nèi)皮細胞增殖、侵襲、體外成血管以及PAR2、HB-EGF蛋白表達的影響。7.納入的GBM患者術前行常規(guī)MRI、MRI灌注成像(包括DCE-MRI和VSI-MRI)檢測。8.GBM患者MRI表現(xiàn)、DCE-MRI和VSI-MRI相關參數(shù)值和GBM組織內(nèi)TF表達、微血管形成情況的相關性分析。三、膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤微血管靶向標記與治療及MRI評價1.免疫熒光染色和透射電鏡觀察外源性EPCs是否整合至含有腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的腫瘤血管。2.免疫蛋白印跡檢測腫瘤細胞和腫瘤組織內(nèi)HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1蛋白表達情況。3.移植EPCs荷瘤鼠分兩組:對照組、BBG干預組。MRI檢測兩組腫瘤大小、血供、標記的EPCs歸巢至腫瘤的分布和數(shù)量,免疫熒光檢測調(diào)控P2X7受體對EPCs整合至含腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化血管的影響。4.TF實驗動物模型分四組:對照組、空病毒組、TF敲減組、貝伐單抗干預組,建立裸鼠原位GBM模型。5.采用Kaplan-Meier分析法對四組動物模型進行生存分析,并檢測各組是否存在顯著性差異。6.MRI常規(guī)掃描監(jiān)測各組動物模型在不同時間點腫瘤體積和侵襲情況的變化;MRI灌注掃描監(jiān)測腫瘤血流灌注情況的變化。7.HE染色觀察各組動物模型腫瘤侵襲情況。CD34免疫組化染色檢測各組GBM組織微血管密度、面積、管徑情況。8.免疫組化染色和免疫蛋白印跡檢測各組動物模型腫瘤組織內(nèi)TF、VEGF、HB-EGF蛋白表達情況。結果一、膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤血管內(nèi)皮構成及其MRI示蹤研究1.GBM腫瘤微血管腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化及其調(diào)節(jié)通過膠質(zhì)瘤組織免疫組化及免疫熒光染色,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)部分微血管內(nèi)皮細胞不僅表達內(nèi)皮細胞標記物,還表達腫瘤細胞標記物,此種內(nèi)皮細胞來源于腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化。同時,體外實驗發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細胞能轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細胞,并具有內(nèi)皮細胞的功能。通過腫瘤組織和腫瘤細胞的免疫蛋白印跡發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)分化率高的腫瘤/轉(zhuǎn)分化誘導的腫瘤細胞HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1表達量明顯高于轉(zhuǎn)分化率低的腫瘤/對照組。用DAPT、sunitinib和常氧環(huán)境干預腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細胞實驗,發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化率明顯降低。2.外源性EPCs歸巢整合至腫瘤血管與MRI活體示蹤通過MRI T2加權成像(T2WI)、T2 map示蹤和定量標記USPIO的外源性EPCs歸巢至腫瘤,早期分布于腫瘤邊緣,后逐漸分布于整個腫瘤。磁敏感加權成像顯示標記的EPCs歸巢至腫瘤血管。普魯士藍染色、免疫熒光染色及流式細胞術分析證實了MRI的發(fā)現(xiàn),外源性EPCs可歸巢整合至腫瘤血管,參與腫瘤血管內(nèi)皮構成。二、膠質(zhì)母細胞瘤腎小球樣微血管形成及其與MRI相關性研究1.GBM腎小球樣微血管與腫瘤內(nèi)TF表達的關系和臨床意義通過對56例GBM患者腫瘤組織免疫組化染色發(fā)現(xiàn)GBM腫瘤組織內(nèi)TF表達量與腫瘤惡性程度成明顯正相關。TF表達區(qū)域與腎小球樣微血管分布區(qū)域相似,VEGF表達區(qū)域與血管芽生的分布區(qū)域相似。進一步分析發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)TF表達與腎小球樣微血管面積呈明顯正相關,而VEGF表達與血管芽生的微血管密度呈明顯正相關。2.TF介導的GBM腎小球樣微血管形成的分子特征通過腫瘤組織的免疫組化和免疫蛋白印跡發(fā)現(xiàn)抑制TF表達可降低PAR2和HB-EGF的表達。條件培養(yǎng)基刺激內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)TF可通過獨立于VEGF的PAR2/HB-EGF信號通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、成血管能力。另一方面,通過體內(nèi)MRI、病理分析和體外細胞侵襲實驗發(fā)現(xiàn)TF可通過調(diào)控腫瘤細胞的侵襲能力來調(diào)節(jié)腎小球樣微血管的形成。3.MRI活體評估GBM患者腫瘤內(nèi)TF表達及腎小球樣微血管腫瘤內(nèi)分布情況通過對GBM患者術前行MRI解剖和功能成像與患者腫瘤組織內(nèi)TF表達和微血管含量關聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)TF表達水平高的GBM,Ktrans map顯示腫瘤區(qū)域的血管通透性高,VSI map顯示腫瘤血管管徑較大,高通透性、大管徑血管符合腎小球樣微血管的特征。進一步分析發(fā)現(xiàn)Ktrans熱點值和VSI熱點值與GBM腫瘤組織內(nèi)TF表達含量成明顯的正相關。因此,MRI灌注成像的Ktrans熱點值和VSI熱點值可作為評估GBM患者腫瘤內(nèi)TF表達和腎小球樣微血管含量及分布的影像學標記物。三、膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤微血管靶向標記與治療及MRI評價1.膠質(zhì)母細胞微血管腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化的靶向診療載體及其調(diào)控通過免疫熒光染色和透射電鏡顯示外源性EPCs歸巢整合至含有腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的血管。并且,腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化率和HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1表達水平在EPCs移植組/EPCs條件培養(yǎng)基干預組與對照組無顯著差異。因此,EPCs可作為靶向載體,攜帶藥物靶向治療腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化。通過MRI T2WI、T2 map發(fā)現(xiàn)BBG(P2X7受體抑制劑)可抑制EPCs歸巢至腫瘤,普魯士藍染色及流式細胞術證實了MRI的發(fā)現(xiàn)。磁敏感加權成像、免疫熒光染色和透射電鏡顯示BBG降低歸巢整合至含有腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化血管的EPCs數(shù)量。因此,通過P2X7受體調(diào)控外源性EPCs整合至含有腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的血管,以提高靶向示蹤及治療的效率。2.靶向抑制組織因子治療膠質(zhì)母細胞瘤腎小球樣微血管形成及其MRI評價通過MRI T2WI顯示TF敲減組的腫瘤體積和腫瘤侵襲面積明顯減低,DCE-MRI灌注成像顯示TF敲減組的腫瘤Ktrans值明顯降低,SWI成像顯示TF敲減組的腫瘤內(nèi)低信號明顯減少,以腫瘤周邊較為明顯。同時,免疫組化分析發(fā)現(xiàn)TF敲減組的腫瘤內(nèi)微血管密度、面積、管徑較對照組均顯著降低,減低瘤內(nèi)腎小球樣血管形成。貝伐單抗組的腫瘤內(nèi)微血管密度較對照組均顯著降低,但微血管面積未見明顯變化,管徑增大,減低經(jīng)典的血管芽生的形成。因此,靶向抑制TF在GBM腫瘤內(nèi)的表達可顯著抑制腫瘤生長和腎小球樣微血管形成,并延長荷瘤鼠的生存時間。結論1.本實驗揭示GBM腫瘤微血管形成可能涉及的兩種機制:1)GBM腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化參與腫瘤微血管內(nèi)皮構成;2)TF通過調(diào)控獨立于VEGF的PAR2/HB-EGF信號通路促進內(nèi)皮細胞增殖以及增加腫瘤細胞的侵襲能力,從而促進腎小球樣微血管形成。2.外源性USPIO標記的EPCs可作為GBM微血管腫瘤細胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的MRI靶向診療載體,P2X7受體調(diào)控可提高其靶向示蹤及治療的效率。3.靶向抑制TF治療GBM能有效抑制腎小球樣微血管形成,延長荷瘤鼠生存時間,同時MRI能有效的評價靶向抑制TF的治療效果。Ktrans熱點值和VSI熱點值可作為活體評估腫瘤內(nèi)TF表達和腎小球樣微血管含量及分布的MRI影像學標記。這將為GBM抗血管生成新型治療靶點篩選、病程演變監(jiān)測和療效評估等提供實驗依據(jù)。
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R739.41;R445.2

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本文編號：1280419