發(fā)布時間：2017-12-11 22:27

  本文關(guān)鍵詞：血清反應(yīng)因子在糖尿病腎病上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化中的作用及相關(guān)機(jī)制

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【摘要】：研究背景與研究目的糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)在糖尿病患者中的患病率大約為20%～40%,是糖尿病的重要并發(fā)癥和主要死亡原因。近年來隨著糖尿病患者人數(shù)的快速增長,DN的發(fā)病率逐年上升,在一些國家或地區(qū)已經(jīng)成為終末期腎病(ESRD)的首位原因。DN的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜,其確切機(jī)制尚未明確,多種因素通過各自作用以及相互交叉作用共同導(dǎo)致DN的發(fā)生和發(fā)展。對DN發(fā)病機(jī)制更深一步的研究,將對發(fā)掘DN有效的預(yù)防和治療方法產(chǎn)生深遠(yuǎn)而重要的意義。足細(xì)胞是腎小球濾過膜極其重要的組成部分,其電荷屏障作用是阻止蛋白質(zhì)漏出的關(guān)鍵。DN時足細(xì)胞發(fā)生EMT,足突融合、消失,隨后發(fā)生陰離子電荷減少、微絨毛形成、體積縮小,足細(xì)胞最終從腎小球基底膜(GBM)上分離剝脫至腎小囊中,發(fā)生足細(xì)胞分離。通常認(rèn)為足細(xì)胞EMT是足細(xì)胞損傷的起始環(huán)節(jié),可以導(dǎo)致足細(xì)胞運(yùn)動性增強(qiáng)、蛋白尿和腎小球纖維化。在EMT的過程中,足細(xì)胞標(biāo)志物synaptopodin、緊密連接蛋白-1(zonula occludens,ZO-1)、P-cadherin 和nephrin降低,間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物膠原蛋白-1、纖連蛋白(fibronectin,FN)、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(Fibroblast specific protein-1,FSP-1)以及 α-平滑肌激動蛋白(α smooth muscle actin,α-SMA)升高。盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為DN是繼發(fā)性腎小球疾病,現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明腎功能損傷的程度與腎小管間質(zhì)纖維化的程度更加相關(guān),腎小管損傷在DN進(jìn)展中作用不容忽視。在腎小管上皮細(xì)胞(Renal tubular epithelial cells,TECs)EMT的過程中,上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin和ZO-1降低,間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物FN、collagen-1、α-SMA、FSP-1 升高。Snail、Zeb 和 helix loop helix(HLH)家族都是引發(fā)EMT的重要轉(zhuǎn)錄因子,它們能夠抑制E-cadherin的表達(dá)并促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)是高度保守的順式作用因子,屬于MADS-box轉(zhuǎn)錄因子家族。與SRF結(jié)合的DNA位點(diǎn)為血清反應(yīng)元件(Serum response element,SRE),存在于幾乎所有物種的基因組中,控制著細(xì)胞骨架和收縮蛋白的表達(dá)。SRF促進(jìn)中胚層細(xì)胞遷移,在胚胎體軸延長中發(fā)揮重要作用,表明SRF對胚胎發(fā)育至關(guān)重要。根據(jù)目的基因的不同,SRF可以通過兩條途徑被激活(見圖1):Ras-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase,ERK)-三重復(fù)合物因子(ternary complex factors,TCFs);Rho-肌動蛋白-心肌蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(myocardin related transcription factors,MRTFs/MAL)。大量研究表明SRF在上皮腫瘤(如肝細(xì)胞癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等)的EMT和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。在轉(zhuǎn)基因小鼠,過表達(dá)的SRF可以導(dǎo)致肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和肌纖維損傷。相反的,SRF冠狀動脈平滑肌細(xì)胞敲除可以降低血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖能力。此外,SRF促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)介導(dǎo)的肺肌成纖維細(xì)胞分化,應(yīng)用蛋白激酶A降低SRF的表達(dá)和活性可以抑制這一作用。近期王漢民等研究表明,SRF在大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎模型中可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞EMT;SRF通過snail信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路加重高糖透析液引起的腹膜間皮細(xì)胞EMT。根據(jù)以上背景,我們提出如下假說:在高血糖情況下,大鼠腎臟中SRF和磷酸化SRF(pSRF)表達(dá)升高,并且從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位增加,通過Snail信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞EMT,加重腎臟纖維化和蛋白尿;小分子抑制劑CCG-1423可以直接抑制SRF和pSRF的表達(dá),減輕足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞EMT,改善糖尿病大鼠的腎臟纖維化和蛋白尿。為了驗證此假說,我們通過1型糖尿病大鼠模型和體外培養(yǎng)永生化足細(xì)胞、近端小管上皮細(xì)胞,分別探討SRF在DN腎小球纖維化和腎小管間質(zhì)纖維化中的作用及相關(guān)機(jī)制,從而發(fā)掘DN新的治療靶點(diǎn)。研究方法為了明確SRF在DN腎小球纖維化中的作用及相關(guān)機(jī)制,體外實驗采用小鼠永生化足細(xì)胞,CCG-1423(1 uM或2μM)預(yù)處理1h后,進(jìn)行高糖刺激72h;為了探索SRF是否促進(jìn)足細(xì)胞EMT,我們采用SRF上調(diào)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染足細(xì)胞,并使用Transwell小室遷移分析評估足細(xì)胞的遷移能力。體內(nèi)實驗采用一次性腹腔注射STZ(60 mg/kg BW)構(gòu)建糖尿病大鼠模型,STZ注射后每日腹腔注射CCG-1423(0.01或0.02 mg/kg BW),持續(xù)8周。實驗結(jié)束前對大鼠稱重并放入代謝籠收取24h尿,然后抽血、灌流、取腎,隨后檢測和計算各項指標(biāo)。采用western blot、實時熒光定量PCR(QPCR)和半定量PCR方法檢測小鼠足細(xì)胞和大鼠腎皮質(zhì)SRF、pSRF、synaptopodin、ZO-1、collagen-1、α-SMA 和 FSP-1 等的表達(dá);免疫熒光染色檢測足細(xì)胞中SRF的表達(dá)量和定位;實驗室方法檢測大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮和24h尿蛋白定量;免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)方法檢測大鼠腎小球中SRF、P-cadherin、FN等的表達(dá);PAS染色和masson染色評估大鼠腎小球纖維化的程度。為了明確SRF在DN腎小管間質(zhì)纖維化中的作用及相關(guān)機(jī)制,體外實驗采用永生化人近端小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞),CCG-1423(1μM or 2μM)預(yù)處理1h后,進(jìn)行高糖刺激72h;為了探索SRF是否促進(jìn)HK-2細(xì)胞EMT,我們采用SRF上調(diào)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HK-2細(xì)胞,并使用Transwell小室遷移分析評估HK-2細(xì)胞的遷移能力。體內(nèi)實驗采用一次性腹腔注射STZ(60 mg/kg BW)構(gòu)建糖尿病大鼠模型,STZ注射后每日腹腔注射CCG-1423(0.01或0.02 mg/kg BW),持續(xù)8周。實驗結(jié)束前對大鼠稱重并放入代謝籠收取24h尿,然后抽血、灌流、取腎,隨后檢測和計算各項指標(biāo)。采用western blot和QPCR方法檢測大鼠腎髓質(zhì)和HK-2細(xì)胞SRF、pSRF、E-cadherin、ZO-1、collagen-1、α-SMA 和 FSP-1 等的表達(dá);免疫熒光染色檢測HK-2細(xì)胞中SRF的表達(dá)量和定位;實驗室方法檢測大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮和24h尿蛋白定量;免疫組化方法檢測大鼠腎髓質(zhì)中SRF、E-cadherin、FN等的表達(dá);PAS染色評估大鼠腎小管間質(zhì)纖維化的程度。研究結(jié)果1.SRF在DN足細(xì)胞EMT中的作用及相關(guān)機(jī)制1.1高糖刺激導(dǎo)致足細(xì)胞EMT和SRF表達(dá)升高與正常組和甘露醇對照組相比,高糖刺激72h后,足細(xì)胞中SRF和pSRF的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均明顯升高,足細(xì)胞標(biāo)志物(synaptopodin、ZO-1)表達(dá)明顯下降,間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物(collagen-1,FN,FSP-1和α-SMA)表達(dá)明顯升高。免疫熒光染色顯示,高糖不僅導(dǎo)致SRF表達(dá)升高,而且誘導(dǎo)SRF向足細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。1.2在足細(xì)胞中過表達(dá)SRF,導(dǎo)致EMT和腎小球濾過膜損傷與轉(zhuǎn)染空白質(zhì)粒(pcDNA3.1)的足細(xì)胞相比,轉(zhuǎn)染SRF上調(diào)質(zhì)粒(pcDNA-SRF)的足細(xì)胞中 synaptopodin 表達(dá)下降,collagen-1、FN、FSP-1、α-SMA 和 Snail表達(dá)升高。在Transwell小室遷移分析中,pcDNA-SRF組遷移數(shù)量較pcDNA 3.1組明顯增加。在白蛋白濾過實驗中,pcDNA-SRF組白蛋白濾過量較pcDNA 3.1組明顯升高。1.3 CCG-1423對高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞EMT的作用與高糖組相比,經(jīng)CCG-1423預(yù)處理的足細(xì)胞SRF、pSRF和Snail的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均降低,synaptopodin表達(dá)升高,collagen-1、FN、FSP-1和α-SMA表達(dá)降低。免疫熒光染色顯示,CCG-1423不僅可以降低SRF的表達(dá),而且還能抑制SRF向足細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而進(jìn)一步抑制SRF的作用。1.4糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中SRF的變化隨著糖尿病時間的延長,大鼠腎皮質(zhì)中SRF的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均逐漸升高。免疫組化表明,隨著糖尿病病程的延長,腎小球中SRF的表達(dá)較正常組逐漸升高。1.5 CCG-1423對糖尿病大鼠生化指標(biāo)的影響與正常組相比,DM組血糖、血肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白定量和腎重體重比升高,血清自蛋白降低,所有糖尿病大鼠造模成功。與DM組相比,CCG-1423治療后的糖尿病大鼠血清白蛋白明顯升高,但是血糖、血肌酐、血尿素氮和腎重體重比沒有變化。1.6 CCG-1423對糖尿病大鼠腎小球纖維化和蛋白尿的影響與DM組相比,CCG-1423治療后糖尿病大鼠24h尿蛋白定量降低約500%,腎皮質(zhì)SRF、pSRF、collagen-1、FSP-1表達(dá)量明顯降低,synaptopodin表達(dá)量明顯升高。免疫組化顯示,與DM組相比,DM+CCG-1423組腎小球α-SMA和FN的表達(dá)降低,P-cadherin表達(dá)升高。Masson染色和PAS染色均表明,CCG-1423可以使糖尿病大鼠的腎小球纖維化程度明顯減輕,腎小球硬化指數(shù)降低約500%。2.SRF在DN腎小管上皮細(xì)胞EMT中的作用及相關(guān)機(jī)制2.1高糖刺激導(dǎo)致HK-2細(xì)胞EMT和SRF表達(dá)升高與正常組和甘露醇對照組相比,高糖刺激72h后,HK-2細(xì)胞中SRF和pSRF的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均明顯升高,上皮細(xì)胞標(biāo)志物(E-cadherin和ZO-1)表達(dá)明顯下降,間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物(collagen-1,FN,α-SMA和FSP-1)表達(dá)明顯升高。免疫熒光染色顯示,高糖不僅導(dǎo)致SRF表達(dá)升高,而且誘導(dǎo)SRF向HK-2細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。2.2在HK-2細(xì)胞中過表達(dá)SRF導(dǎo)致EMT與正常組和pcDNA 3.1組相比,轉(zhuǎn)染SRF上調(diào)質(zhì)粒(pcDNA-SRF)的HK-2細(xì)胞中 E-cadherin 表達(dá)下降,collagen-1、FN、α-SMA、FSP-1 和 Snail 表達(dá)升高。在Transwell小室遷移分析中,pcDNA-SRF組遷移細(xì)胞數(shù)量較正常組和pcDNA 3.1組明顯增加。2.3 CCG-1423對高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞EMT的作用與高糖組相比,經(jīng)CCG-1423預(yù)處理的HK-2細(xì)胞SRF、pSRF和Snail的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均降低,E-cadherin表達(dá)升高,collagen-1、FN、α-SMA和FSP-1表達(dá)降低。免疫熒光染色顯示,CCG-1423不僅可以降低SRF的表達(dá),而且還能抑制SRF向HK-2細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移,從而進(jìn)一步抑制SRF的作用。2.4糖尿病大鼠生化指標(biāo)的變化與正常組相比,隨著糖尿病時間的延長,大鼠血糖、血肌酐、血尿素氮、24h尿蛋白定量和腎重體重比均逐漸升高,血清白蛋白逐漸降低,實驗組所有糖尿病大鼠造模成功。2.5糖尿病大鼠腎髓質(zhì)中SRF的變化隨著糖尿病時間的延長,大鼠腎髓質(zhì)中SRF的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)均逐漸升高。免疫組化表明,隨著糖尿病病程的延長,腎小管中SRF的表達(dá)較正常組逐漸升高。2.6 CCG-1423對糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)纖維化和白蛋白尿的影響與DM組相比,CCG-1423治療后糖尿病大鼠腎髓質(zhì)SRF、pSRF、collagen-1、α-SMA、FSP-1和Snail表達(dá)量明顯降低,E-cadherin表達(dá)量明顯升高,24h尿白蛋白定量降低約36.4%。免疫組化顯示,與DM組相比,DM+CCG-1423組腎小管FN、FSP-1和Snail表達(dá)降低,E-cadherin表達(dá)升高。PAS染色表明,CCG-1423可以使糖尿病大鼠的腎小管間質(zhì)纖維化程度明顯減輕。結(jié)論1.高血糖激活大鼠腎臟中SRF,使SRF和pSRF表達(dá)升高,并且從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移增加,通過Snail信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞EMT,導(dǎo)致蛋白尿、腎小球纖維化和腎小管間質(zhì)纖維化。2.使用CCG-1423抑制SRF,可以使足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞EMT減輕,丟失減少,保護(hù)腎小球和腎小管的功能。3.使用CCG-1423抑制SRF,可以減輕DN的腎小球纖維化和腎小管間質(zhì)纖維化,降低蛋白尿,升高血清白蛋白,延緩DN的進(jìn)展,有望成為DN的有效治療方法。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2;R692.9

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本文編號：1280171