本文關(guān)鍵詞：肌腱病理及生理骨化相關(guān)理化因素研究

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【摘要】：肌腱是連接骨骼和肌肉的力學(xué)組織。肌腱相關(guān)疾病,例如肌腱炎、肌腱撕裂等為人們的生活和工作帶來(lái)了巨大的不便。與此同時(shí)肌腱相關(guān)疾病的治療卻相對(duì)滯后,主要原因是對(duì)肌腱相關(guān)疾病發(fā)病原理認(rèn)知的缺乏。干細(xì)胞具有多能性,分化易受細(xì)胞外微環(huán)境中的理化因素影響,是細(xì)胞分化研究的良好平臺(tái),在治療肌腱疾病上擁有巨大的潛力。細(xì)胞外的物理及化學(xué)微環(huán)境不僅構(gòu)成了干細(xì)胞的生活環(huán)境,在干細(xì)胞的分化、增殖和遷移過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。在肌腱的修復(fù)過(guò)程中,干細(xì)胞在肌腱病扮演著重要的作用,但病理?xiàng)l件下部分干細(xì)胞在修復(fù)過(guò)程中會(huì)向成軟骨和成骨方向分化,使疾病進(jìn)一步發(fā)展;而在韌帶重建修復(fù)中我們又希望在生理?xiàng)l件下促進(jìn)干細(xì)胞向成軟骨和成骨方向分化,以促進(jìn)腱-骨連接修復(fù)。因此如何控制干細(xì)胞成骨分化是治療肌腱相關(guān)病的重點(diǎn)。前期結(jié)果表明Racl在肌腱病中有明顯的活性增強(qiáng),及材料的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)干細(xì)胞分化都具有影響。本課題以肌腱治療相關(guān)的肌腱干/祖細(xì)胞(tendon stem/progenitor cells,TSPCs)和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells,BMSCs)為研究對(duì)象,探討調(diào)控干細(xì)胞的分化相關(guān)的理化因素,探索治療肌腱相關(guān)疾病的方法。通過(guò)使用小分子抑制Racl活性和制備復(fù)合序列仿生脫細(xì)胞肌腱支架觀察其對(duì)干細(xì)胞病理及生理鈣化/骨化方向分化的調(diào)控作用,及其對(duì)肌腱相關(guān)疾病的修復(fù)效果。體外實(shí)驗(yàn)表明,使用小分子藥物NSC23766抑制Racl活性可以有效的抑制肌腱退化和鈣化相關(guān)基因的表達(dá)。TSPCs的鈣化也明顯受到抑制。在肌腱炎模型中使用NSC23766可以顯著降低TSPCs中Rac1活性,同時(shí)抑制肌腱基質(zhì)的降解,減少鈣化形成;制備的復(fù)合序列(無(wú)序-有序-無(wú)序)特殊仿生脫細(xì)胞肌腱支架誘導(dǎo)BMSCs向骨/軟骨分化從而促進(jìn)肌腱-骨連接的修復(fù),在兔前交叉韌帶(anterior cruciate ligament,ACL)重建,可以明顯增強(qiáng)骨和纖維軟骨形成能力,更有效的修復(fù)腱-骨連接。表明抑制相關(guān)基因及改變材料拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)都可有效控制干細(xì)胞分化,助于肌腱相關(guān)疾病的治療修復(fù)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R873

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本文編號(hào)：1278703