本文關(guān)鍵詞：先天性垂體發(fā)育不良的基因突變檢測(cè)及促生育治療

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【摘要】：第一部分:先天性垂體發(fā)育不良的基因突變檢測(cè)[背景]先天性垂體發(fā)育不良可表現(xiàn)為一種或多種垂體激素的缺乏,其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為矮小、青春不發(fā)育或發(fā)育不完全。該疾病屬于面中線結(jié)構(gòu)發(fā)育異常疾病,部分患者鞍區(qū)核磁共振有三聯(lián)征表現(xiàn):垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄纖細(xì)或中斷、垂體后葉異位或缺如,即垂體柄阻斷綜合征(PSIS)。早期認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與圍產(chǎn)期機(jī)械性損傷垂體有關(guān)。之后隨著越來(lái)越多的相關(guān)基因被報(bào)道,分子遺傳學(xué)研究逐漸成為其發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。至今已報(bào)道的先天性垂體發(fā)育不良相關(guān)的基因多達(dá)30種,常見(jiàn)的如GLI2、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、POU1F1、PROP1 和 SOX2 等。但是大多數(shù)研究?jī)H檢測(cè)了1-5個(gè)相關(guān)基因的突變情況,有些基因甚至僅有個(gè)案報(bào)道。故目前尚不明確所有已知相關(guān)基因在先天性垂體發(fā)育不良人群中的突變發(fā)生率。此外,關(guān)于中國(guó)先天性垂體發(fā)育不良人群的基因研究報(bào)道更少。[目的]1.分析和總結(jié)先天性垂體發(fā)育不良患者的臨床特點(diǎn)。2.篩查和檢測(cè)先天性垂體發(fā)育不良患者的潛在致病基因。[對(duì)象和方法]1.研究對(duì)象:2013年1月到2016年11月到北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的86例先天性垂體發(fā)育不良患者。2.研究方法:(1)總結(jié)先天性垂體發(fā)育不良患者的臨床特點(diǎn);(2)采用目標(biāo)序列捕獲結(jié)合二代測(cè)序的方法檢測(cè)先天性垂體發(fā)育不良的85個(gè)候選基因。將檢測(cè)出的罕見(jiàn)變異通過(guò)Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證,與已知文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行比對(duì),并利用SIFT、Polyphen-2和Mutation taster預(yù)測(cè)軟件對(duì)新發(fā)變異位點(diǎn)進(jìn)行蛋白功能預(yù)測(cè)。[結(jié)果]1.本研究中有2例患者來(lái)自同一家系,余均為散發(fā)病例。88.4%的患者有圍產(chǎn)期事件。4例患者有隱睪,1例患者有短頸,1例有先天性耳聾和魚(yú)鱗病,余均無(wú)垂體外的身體結(jié)構(gòu)畸形。2.垂體功能評(píng)估:100%的患者有生長(zhǎng)激素缺乏,97.7%的患者有促性腺激素缺乏,80.2%的患者有促甲狀腺激素缺乏,48.8%的患者有ACTH缺乏,5.8%的患者有中樞性尿崩癥。3.98.8%的患者鞍區(qū)MRI特點(diǎn)符合垂體柄阻斷綜合征,其中1例合并Dyke-Davidoff-masson,另1例合并有胼胝體發(fā)育不良。僅1例患者鞍區(qū)MRI表現(xiàn)為單純的垂體前葉發(fā)育不良。4.41.9%的患者檢測(cè)到26種基因有罕見(jiàn)變異,僅1種為無(wú)義突變,其余均為錯(cuò)義突變;且所有變異均為新發(fā)變異。所有罕見(jiàn)變異都經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證,準(zhǔn)確性達(dá)100%。5.在與先天性垂體發(fā)育不良明確相關(guān)的19種基因中,本研究有16.3%的患者檢測(cè)到罕見(jiàn)變異,但對(duì)于這些變異仍需要進(jìn)行共分離驗(yàn)證和體外功能實(shí)驗(yàn)來(lái)判斷其致病性。[結(jié)論]1.本組先天性垂體發(fā)育不良患者幾乎均為散發(fā)病例,圍產(chǎn)期事件發(fā)生率高,以生長(zhǎng)激素和促性腺激素缺乏最為常見(jiàn),垂體柄阻斷綜合征是最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。2.本研究提示已報(bào)道的先天性垂體發(fā)育不良相關(guān)基因在本組人群中的突變發(fā)生率較低。第二部分 GnRH脈沖治療重啟先天性聯(lián)合性垂體激素缺乏癥患者下丘腦-垂體-睪丸軸的功能[背景]先天性聯(lián)合性垂體激素缺乏癥(congenital combined pituitary hormone deficiency,CCPHD)是指同時(shí)存在2種或2種以上垂體前葉激素的缺乏,最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是矮小和青春不發(fā)育或發(fā)育不完全。CCPHD屬于面中線結(jié)構(gòu)發(fā)育異常疾病,部分患者垂體影像學(xué)的特點(diǎn)是有垂體體積小、垂體柄纖細(xì)或缺如和垂體后葉異位的三聯(lián)征表現(xiàn),即垂體柄阻斷綜合征。因?yàn)檫@些患者的垂體體積較小,故垂體激素缺乏就很常見(jiàn),其中促性腺激素缺乏的發(fā)生率達(dá)到76.9%-100%。既往觀點(diǎn)認(rèn)為CCPHD患者的垂體體積小,故推測(cè)其垂體促性腺細(xì)胞儲(chǔ)備不足,對(duì)GnRH脈沖治療反應(yīng)不佳。因此,至今尚無(wú)關(guān)于用GnRH脈沖治療CCPHD患者的研究報(bào)道。[目的]評(píng)估GnRH脈沖治療對(duì)男性CCPHD患者下丘腦-垂體-睪丸軸功能的影響。[對(duì)象和方法]1.研究對(duì)象:2015年11月到2016年6月在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科門診招募男性CCPHD患者40例。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:≥18歲仍無(wú)自主青春發(fā)育或發(fā)育不完全;至少存在2種垂體前葉激素缺乏,包括促性腺激素缺乏;鞍區(qū)MRI特點(diǎn)符合垂體柄纖細(xì)、缺如或中斷,垂體前葉發(fā)育不良,垂體后葉異位/缺如。2.研究方法:前瞻性、自身對(duì)照研究。3.治療及隨診方案:通過(guò)GnRH脈沖輸注泵皮下脈沖輸注戈那瑞林治療3個(gè)月。起始劑量為戈那瑞林10μg/90min,根據(jù)血睪酮調(diào)整藥物劑量(最大不超過(guò)15 μg/90min),以期將血總睪酮維持在6.94-17.35μmol/L(200-500ng/dL)。隨訪時(shí)間及觀察指標(biāo):治療后第1個(gè)月和第3個(gè)月觀察血總睪酮、LH、FSH、睪丸體積的變化和精子生成情況。[結(jié)果]1.共40例患者完成了研究。100%的患者有生長(zhǎng)激素和促性腺激素缺乏,85%有TSH缺乏,50%有ACTH缺乏,5%有中樞性尿崩癥。2.所有患者均有圍產(chǎn)期事件,其中38例為臀位分娩,1例由于產(chǎn)程過(guò)長(zhǎng)行剖宮產(chǎn),另1例患者為早產(chǎn)。8例患者有新生兒窒息史,3例有顱內(nèi)出血史。3.治療3個(gè)月后,60%(24/40例)的患者對(duì)GnRH脈沖治療反應(yīng)良好,其血LH和FSH水平升高到了正常范圍,血睪酮升高至8.67± 4.83 nmol/L;其中33.3%(8/24例)的患者有精子生成,平均精子密度為(5.51±3.36)×106/mL。4.另40%(16/40例)的患者對(duì)GnRH脈沖治療反應(yīng)不佳。治療3個(gè)月后,其血LH水平從基線的0.19±0.29IU/L升高至1.09±0.77IU/L(p=0.002),血FSH水平從基線的0.53±0.50 IU/L升高至3.19±1.75 IU/L(p=0.001)。盡管血睪酮水平仍低至測(cè)不出,但睪丸體積仍有增大,從1.9±0.7mL增大至2.9±2.0mL(p=0.018)。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)程度與垂體高度和/或垂體柄的完整性具有相關(guān)性。6.治療第1個(gè)月后的血LH水平大于3 IU/L預(yù)示對(duì)GnRH反應(yīng)持續(xù)良好,而血LH水平2IU/L,提示對(duì)GnRH治療反應(yīng)可能不佳;而血LH水平在2-3IU/L,仍需延長(zhǎng)觀察時(shí)間才能下最終的結(jié)論。[結(jié)論]1.GnRH脈沖治療可重啟60%CCPHD患者的垂體-睪丸軸功能。2.本研究提示CCPHD患者盡管MRI表現(xiàn)為垂體體積小,但仍有足夠的垂體促性腺細(xì)胞儲(chǔ)備。3.本研究為這類患者的促生育治療提供了一種新的選擇方案。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R584

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1 本報(bào)記者 鄭穎t，

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