本文關(guān)鍵詞：紡錘體與動(dòng)粒相關(guān)蛋白-1在唾液腺腺樣囊性癌中的作用及機(jī)制的研究

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【摘要】：研究背景:唾液腺腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma,SACC),亦稱涎腺腺樣囊性癌,是頭頸部一個(gè)重要的上皮源性惡性腫瘤,約占唾液腺惡性腫瘤的21-24%以及頭頸部惡性腫瘤的1%左右。本病病程雖然進(jìn)展緩慢但局部侵襲能力很強(qiáng)、血行性轉(zhuǎn)移率高,容易侵犯周圍神經(jīng)和脈管,具有較高的復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,尤其是易轉(zhuǎn)移至肺部、骨及肝臟,其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率可高達(dá)40%,被描述為頭頸部最具有破壞性及最難以預(yù)測(cè)的腫瘤之一。雖然目前手術(shù)完全切除和輔助化療己被證明可改善患者的長(zhǎng)期生存率,但腺樣囊性癌的預(yù)后仍然較差,局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍時(shí)有發(fā)生,即使是經(jīng)過(guò)了根治性的手術(shù)切除及綜合序列治療后,或是原發(fā)部位已經(jīng)得到良好控制后。腺樣囊性癌的惡性增殖、轉(zhuǎn)移對(duì)其復(fù)發(fā)具有重要影響,因此,尋找控制腺樣囊性癌增殖的作用靶點(diǎn),對(duì)其治療、預(yù)后具有重要意義,而有絲分裂是真核細(xì)胞主要的增殖方式。有絲分裂異常是大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生的共同特征。紡錘體和動(dòng)粒相關(guān)蛋白復(fù)合體亞基-1,或稱為紡錘體與動(dòng)粒相關(guān)蛋白-1(the spindle and kinetochore-associated complex subunit 1,SKA 1)的是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的與有絲分裂相關(guān)的基因。SKA1蛋白定位于有絲分裂期間紡錘絲和外動(dòng)粒界面,參與構(gòu)成的紡錘體與動(dòng)粒相關(guān)蛋白復(fù)合體(spindle and kinetochore associated complex,SKA復(fù)合體),是有絲分裂期間動(dòng)粒與微管形成穩(wěn)定結(jié)合所必需的組成部分。SKA復(fù)合體具有許多重要的功能,其能夠調(diào)節(jié)微管的解聚,從而牽動(dòng)姐妹染色單體的極向移動(dòng),確保有絲分裂的順利完成。SKA復(fù)合體還具有沉默紡錘體檢測(cè)點(diǎn)的功能,SKA復(fù)合體或其成員的損耗能夠?qū)е氯旧w排列不整齊或排列延遲,從而使檢測(cè)點(diǎn)依賴的有絲分裂阻滯于分裂中期。研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)小分子RNA干擾的方式減少SKA1的表達(dá)后,雖然不會(huì)明顯改變著絲粒的形態(tài)和結(jié)構(gòu),但會(huì)導(dǎo)致微管連結(jié)缺陷及染色體中期板集合延遲,引起嚴(yán)重的染色體分離缺陷�？梢�,SKA1及SKA復(fù)合體是確保有絲分裂順利完成的關(guān)鍵組件,在真核細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。目前的研究表明SKA1與肝細(xì)胞癌、胃癌、膀胱癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌以及前列腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。采用RNA干擾技術(shù)沉默SKA1基因的表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)上述惡性腫瘤的細(xì)胞增殖能力、克隆形成能力均明顯下降,多數(shù)腫瘤的細(xì)胞周期也發(fā)生明顯變化。多變量生存分析發(fā)現(xiàn)SKA1高表達(dá)是甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)無(wú)瘤生存及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)瘤生存的獨(dú)立預(yù)后因素。也有研究發(fā)現(xiàn),SKA1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與p21、ERK2、Bcl-2、Bax和磷酸化Akt等多個(gè)因子的表達(dá)相關(guān)。此外,SKA1與化療藥物順鉑的耐藥也密切相關(guān)。上述研究表明,SKA1可能是通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤的惡性增殖及發(fā)生發(fā)展。提示SKA1基因有望成為一種新的腫瘤預(yù)后標(biāo)志分子或腫瘤基因治療的新靶點(diǎn),對(duì)其進(jìn)行RNA干涉,有可能成為腫瘤基因治療的有效手段。目前,有關(guān)SKA1在頭頸部腺樣囊性癌中的相關(guān)作用尚未見有報(bào)道。本研究擬通過(guò)檢測(cè)SKA1蛋白在頭頸部腺樣囊性癌組織中的表達(dá),分析其與腺樣囊性癌臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性;并進(jìn)一步探討SKA1在腺樣囊性癌細(xì)胞惡性增殖、細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)移侵襲中的分子機(jī)制,以期為臨床治療及預(yù)后判斷提供具有參考價(jià)值的科學(xué)理論依據(jù)。第一部分SKA1在頭頸部腺樣囊性癌中的表達(dá)及臨床意義的研究研究目的:檢測(cè)SKA1在頭頸部腺樣囊性癌組織中的表達(dá),分析SKA1表達(dá)的臨床意義。研究方法:1.病例選擇:本研究選取了聊城市人民醫(yī)院2005年至2013年期間42例頭頸部腺樣囊性癌的石蠟包埋組織(其中40例納入隨訪研究)。同時(shí)收集20例癌旁組織作為對(duì)照組。所有患者術(shù)前均未進(jìn)行放射治療、化療、激素治療以及其他任何抗腫瘤治療。經(jīng)兩名不知曉臨床病理資料的病理醫(yī)師確診為腺樣囊性癌的樣本納入研究。2.免疫組化評(píng)估SKA1蛋白的表達(dá):采用免疫組織化學(xué)SV(SuperVision)法判斷ACC腫瘤組織組及癌旁正常組織組中SKA1蛋白的表達(dá)情況。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果按照陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比以及著色的深淺強(qiáng)度來(lái)進(jìn)行綜合判斷。1)按照陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占同類細(xì)胞數(shù)的百分比,可分為四組:①位于0-5%之間,為0分;②位于6-20%之間,為1分;③位于20-60%之間,為2分;④位于60-100%之間,為3分。2)按照陽(yáng)性細(xì)胞的著色程度來(lái)判定評(píng)分:①細(xì)胞呈淺黃色顯色為0分;②細(xì)胞著色黃色為1分;③細(xì)胞著色為棕黃色定為2分;④細(xì)胞著色為紅褐色記為3分。總體評(píng)分=陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分×細(xì)胞著色強(qiáng)度評(píng)分,將0-1分定為陰性(-);2-4分計(jì)為陽(yáng)性(+);4分計(jì)為強(qiáng)陽(yáng)性(++)3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各臨床變量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn),病例數(shù)n≤1者采用Fisher確切概率法,以(P0.05)為具有顯著性差異。研究結(jié)果:1.SKA1在腺樣囊性癌組織中的表達(dá)分布SKA1在腺樣囊性癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)主要分布于腫瘤細(xì)胞內(nèi),包括導(dǎo)管細(xì)胞和變異肌上皮細(xì)胞,而腫瘤間質(zhì)內(nèi)未見明顯著色。SKA1在腺樣囊性癌癌細(xì)胞中的陽(yáng)性表達(dá)表現(xiàn)為胞漿及/或胞核中的黃色或棕黃色顆粒沉淀。大部分陽(yáng)性病例表現(xiàn)為胞核及胞漿均有著色,但細(xì)胞核著色強(qiáng)度更明顯;個(gè)別病例則表現(xiàn)為僅胞漿存在著色。SKA1在腺樣囊性癌組織中的表達(dá)明顯高于其在癌旁正常組織中的表達(dá),組間比較具有顯著性差異(P0.05)。2.SKA1的表達(dá)與腺樣囊性癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系臨床資料統(tǒng)計(jì)分析表明,SKA1的表達(dá)在腺樣囊性癌TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期患者的陽(yáng)性率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P0.05),在SACC實(shí)性型中的表達(dá)水平明顯高于篩孔狀/管狀型(P0.05)。SKA1的表達(dá)與患者性別、年齡、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)神經(jīng)侵襲以及患者5年生存率無(wú)明顯相關(guān),差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。40例患者的5年生存率為52.5%。結(jié)論:SACC腫瘤組中高表達(dá)SKA1蛋白,且在晚期患者及實(shí)性組織病理類型中表達(dá)明顯增高,檢測(cè)SKA1的表達(dá)有助于頭頸部腺樣囊性癌的診斷、治療和預(yù)后判斷。第二部分SKA1調(diào)控涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞SACC-83增殖與轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究目的:驗(yàn)證慢病毒介導(dǎo)的shSKA1是否能有效沉默涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞SKA1基因的表達(dá),探討SKA1調(diào)節(jié)頭頸部腺樣囊性癌惡性增殖及轉(zhuǎn)移侵襲的分子機(jī)制。研究方法:1.慢病毒感染及感染效率評(píng)估:涎腺腺樣囊性癌SACC-83細(xì)胞被分為三組:Con組(空白對(duì)照細(xì)胞)、Lv-shCon組(陰性對(duì)照組/無(wú)義序列慢病毒感染的細(xì)胞組)和Lv-shSKA1組(靶向SKA1的慢病毒感染細(xì)胞組)。按照MOI=10,分別加入Lv-shSKA1慢病毒和Lv-shCon陰性對(duì)照慢病毒。感染3天,熒光顯微鏡下觀察綠色熒光蛋白(GFP)表達(dá)情況,評(píng)估慢病毒對(duì)于腺樣囊性癌SACC-83細(xì)胞的感染效率。2.熒光實(shí)時(shí)定量 PCR(Real time PCR,qRT-PCR)檢測(cè) SKA1 mRNA 的表達(dá):按說(shuō)明Trizol 1 ml提取總RNA,紫外分光光度法測(cè)定260 nm和280 nm兩個(gè)波長(zhǎng)處的光吸收,計(jì)算RNA濃度,逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng),β-actin為內(nèi)參基因行PCR反應(yīng),按照2-△△Ct法取RQ值(RQ=2△△Ct)對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行相對(duì)定量。3.Westernblot檢測(cè)SKA1沉默后相關(guān)蛋白的表達(dá):收集各組SACC細(xì)胞,觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)良好,細(xì)胞融合率達(dá)到80%以上,常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞裂解和蛋白提取,以及樣品蛋白濃度測(cè)定。SDS—聚丙烯酰氨凝膠電泳(SDS-PAGE電泳)、轉(zhuǎn)膜、加入一抗及二抗,按照ECL蛋白印跡顯色試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行化學(xué)發(fā)光。4.MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖:MTT法檢測(cè)SKA1基因沉默后對(duì)腺樣囊性癌細(xì)胞增殖的影響,酶標(biāo)儀測(cè)定595nm處的吸光值(OD595nm),以時(shí)間為橫軸(X軸),光吸收值為縱軸(Y軸),繪制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)曲線。5.流式細(xì)胞儀(Flow cytometry,FCM)檢測(cè)細(xì)胞周期:收集慢病毒感染的處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的各組SACC細(xì)胞,按要求處理后PI(碘化丙啶)染色,過(guò)濾,上機(jī),檢測(cè)各組細(xì)胞的細(xì)胞周期分布。6.細(xì)胞傷口愈合實(shí)驗(yàn)(Wound healing assay)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力:分別收集處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的各組SACC細(xì)胞,計(jì)數(shù)后接種到24孔板,常規(guī)培養(yǎng)至細(xì)胞單層融合,劃痕,無(wú)血清培養(yǎng)基繼續(xù)常規(guī)培養(yǎng)24 h后測(cè)量劃痕距離。7.細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)(Transwell小室)檢測(cè)細(xì)胞侵襲能力:按要求處理各組細(xì)胞后接種到已鋪膠的Transwell小室,常規(guī)培養(yǎng)24 h后甲醇固定,0.1%結(jié)晶紫染色貼附在膜下室面的細(xì)胞,計(jì)數(shù)隨機(jī)選取的5個(gè)高倍視野(40×)內(nèi)的細(xì)胞。研究結(jié)果:1.免疫熒光顯微鏡下GFP陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果顯示無(wú)義序列慢病毒感染的細(xì)胞組(Lv-shCon組)和目的基因RNAi靶點(diǎn)慢病毒感染的細(xì)胞組(Lv-shSKAl組)的感染效率均高于80%。qRT-PCR和Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,Lv-shSKAl組中SKA1的mRNA和蛋白表達(dá)水平均顯著低于Lv-shCon組。2.免疫印跡結(jié)果顯示,沉默SKA1的表達(dá)后與腺樣囊性癌細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)的各種蛋白出現(xiàn)異常表達(dá)。表現(xiàn)為p27蛋白的表達(dá)上調(diào),CDK4、Cyclin D1,Cyclin E1,CyclinB1 及 Ndc80 蛋白的表達(dá)下降;E-cadherin 表達(dá)上升而N-cadherin和MMP-9表達(dá)下調(diào)。3.MTT試驗(yàn)結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組和陰性對(duì)照慢病毒感染組相比,腺樣囊性癌SACC-83細(xì)胞的Lv-shSKAl慢病毒感染組的細(xì)胞生長(zhǎng)受到顯著抑制。4.流式細(xì)胞術(shù)顯示,SKA1基因被沉默后,SACC-83細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯于S期。5.細(xì)胞傷口愈合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果顯示,Lv-shSKAl慢病毒感染組細(xì)胞遷移距離明顯小于未轉(zhuǎn)染組SACC-83細(xì)胞和Lv-shCon組細(xì)胞。6.Transwell小室體外侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Lv-shSKA1慢病毒感染組的細(xì)胞穿過(guò)Matrigel膠貼附在膜下室面的細(xì)胞數(shù)明顯少于正常對(duì)照組和陰性對(duì)照病毒感染組。結(jié)論:1.敲減SKA1基因在頭頸部腺樣囊性癌中的表達(dá),可使細(xì)胞周期細(xì)胞周期阻滯于S期,有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。2.SKA1基因沉默可下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)基因Ndc80,CDK4,Cyclin D1,Cyclin El,CyclinBl的表達(dá)而促進(jìn)p27蛋白的表達(dá),進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程而細(xì)胞生長(zhǎng)。3.敲減SKA1基因可促進(jìn)E-cadherin但抑制N-cadherin的表達(dá),抑制細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的發(fā)生,降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)的表達(dá),抑制其對(duì)基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的降解能力,達(dá)到其抑制腺樣囊性癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲的目的。4.SKA1基因是頭頸部腺樣囊性癌腫瘤基因治療的潛在新靶點(diǎn)。創(chuàng)新點(diǎn):1.首次探討了頭頸部腺樣囊性癌組織中SKA1的表達(dá)水平及其表達(dá)與患者臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)SKA1在腺樣囊性癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織,且其陽(yáng)性表達(dá)與臨床晚期及實(shí)性型病理類型關(guān)系密切,提示SKA1可預(yù)測(cè)患者的不良預(yù)后。2.SKA1能夠改變與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白,如Ndc80,CDK4,CyclinD1,Cyclin E1,CyclinB1及p27的表達(dá),促進(jìn)腺樣囊性癌細(xì)胞的惡性增殖,并能夠影響MMP-9及E-cadherin和N-cadherin的表達(dá),促進(jìn)遷移侵襲,相關(guān)研究未見報(bào)道。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.8

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