本文關(guān)鍵詞：EBNA1募集Treg細胞致鼻咽癌免疫逃逸機制的研究

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【摘要】：研究背景隨著腫瘤免疫研究的不斷深入,腫瘤細胞如何逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視發(fā)生免疫逃逸是目前人們研究的熱點。EBV感染在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,同時EBV可以通過不同的途徑使鼻咽癌細胞逃避機體的免疫系統(tǒng)的監(jiān)視從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著近年來腫瘤免疫逃逸研究的深入,越來越多的研究者將目光聚焦到免疫抑制核心細胞--CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞,陸續(xù)有研究推測EBV編碼產(chǎn)物可能通過募集CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞浸潤腫瘤微環(huán)境,從而干擾T細胞免疫應(yīng)答造成細胞毒性和細胞因子分泌減弱,創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)在EBV陽性的腫瘤中存在EBNA1特異的細胞毒性T細胞,而這些特異的細胞毒性T細胞卻不能夠殺死EBNA1陽性的腫瘤細胞,說明EBNA1可以誘導(dǎo)機體的免疫逃逸。本研究旨在探討EBV致鼻咽癌免疫逃逸的機制,為鼻咽癌的免疫治療提供新的臨床與基礎(chǔ)的證據(jù)。材料和方法本文通過免疫組化檢測EBNA1及其下游蛋白的表達,構(gòu)建了過表達EBNA1的鼻咽癌細胞模型5-8F/EBNA1。分別通過鼻咽癌組織與細胞模型證實過表達EBNA1后鼻咽癌細胞高分泌TGF-β1與CCL20。通過運用免疫磁珠分選技術(shù)分選出CD4+CD25-的幼稚型T細胞與CD4+CD25+的Treg細胞,進行與腫瘤細胞的共培養(yǎng)實驗。通過腫瘤細胞與單核細胞的共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)其可極化M2型巨噬細胞,極化的M2型巨噬細胞與單核淋巴細胞共培養(yǎng)增加Treg細胞比例。結(jié)果(1)鼻咽癌組織中EBNA1的表達與Treg細胞浸潤密度呈正相關(guān),EBNA1具有募集Treg的作用;(2)過表達EBNA1的鼻咽癌細胞高表達TGF-β1,TGF-β1可以誘導(dǎo)CD4+CD25-的幼稚型T細胞轉(zhuǎn)化為Treg細胞;(3)過表達EBNA1的鼻咽癌細胞高表達CCL20,CCL20可以趨化成熟Treg細胞向腫瘤遷移;(4)過表達EBNA1的鼻咽癌細胞可以極化M2型巨噬細胞,極化的M2型巨噬細胞可以促進Treg細胞的成熟。結(jié)論EBNA1陽性的鼻咽癌細胞募集Treg機制包括:(1)轉(zhuǎn)化:通過分泌大量TGF-β1誘導(dǎo)幼稚型T細胞轉(zhuǎn)化為Treg細胞;(2)趨化:通過分泌CCL20趨化成熟的Treg細胞使其運動向腫瘤運動;(3)腫瘤相關(guān)巨噬細胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化:腫瘤細胞極化M2型巨噬細胞,M2型巨噬細胞增加Treg細胞的比例。Treg細胞增多,抑制T細胞免疫應(yīng)答,致使鼻咽癌細胞免疫逃逸。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.63

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本文編號：1277345