本文關鍵詞：ERCC1和ERCC2基因多態(tài)性與胃癌易感性及晚期胃癌患者奧沙利鉑化療預后的相關關系

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【摘要】：第一部分ERCC1和ERCC2基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關關系背景和目的:胃癌是世界上第五大常見腫瘤,發(fā)病率在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌和宮頸癌之后;致死率居在第四位,在肺癌、乳腺癌、肝癌之后。據(jù)估計,截止2012年,共有952,000新發(fā)胃癌患者,占所有腫瘤的6.0%。大約有70%(677,000例,包括456,000男性和221,000例女性)的胃癌都發(fā)生在不發(fā)達地區(qū),大約有50%的胃癌新發(fā)病例都在中國。根據(jù)WHO的國際癌癥研究機構統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,胃癌在中國的癌癥順位排名第二,2012年我國的新確診的胃癌病例為404,996人,因胃癌死亡的患者為325,166人。胃癌的發(fā)生機制和其他腫瘤一樣,由多種環(huán)境因素和生活方式共同作用導致的,包括幽門螺桿菌感染、長期飲酒、食用過多的高鹽飲食、喜食腌制食物和熏烤食物、食用不新鮮的食物、少食新鮮的蔬菜和水果以及暴飲暴食等。在遺傳因素方面,之前的研究表明胃癌具有家族聚集性的傾向。同時暴露于相似的環(huán)境因素和生活方式的危險因素條件下的胃癌的個體,胃癌的發(fā)病具有很大的個體差異,并非所有患者都會發(fā)生胃癌,這種差異的原因主要是由于遺傳因素導致的。DNA修復機制對于人體基因組的穩(wěn)定性和完整性起著十分重要的作用,這些機制缺失可能會增加腫瘤的發(fā)生的易感性。ERCC1和ERCC2是核苷酸切除修復途徑中的兩個重要的基因,ERCC1和ERCC2基因的多態(tài)性可能會導致DNA損傷和DNA加合物進行識別和剪切、核苷酸切除修復和堿基轉錄修復機制受損,增加基因組的不穩(wěn)定性,從而導致腫瘤發(fā)生的易感性。本部分的目的從分子水平探討ERCC1 rs1 1615和rs3212986和ERCC2 rs1 3181和rs1 799793基因多態(tài)性與胃癌易感性的關系,以及基因和環(huán)境因素之間的交互作用,從而為胃癌發(fā)病的綜合防治提供科學依據(jù)。方法:2011年3月-2013年3月間,在內蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院收治接受病理學確診的胃癌患者206例作為病例組,納入在醫(yī)院接受體檢的健康個體共242例作為對照組。采用問卷調查病例組和對照組的社會人口學特征、生活習慣、飲食習慣、消化系統(tǒng)疾病和家族史。納入研究前每個研究對象前采用EDTA-Na2抗凝管抽取病例組以及對照組研究對象靜脈血5ml并保存?zhèn)溆�。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多態(tài)性的檢測采用 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法進行。反應結束后,將產物取10μl用于初步分析,置于3%的瓊脂糖凝膠上進行電泳,分析制備品特異性和結果是否可接受。將其余制備的產物置于-20℃保存。采用 SPSS 19.0(version 19.0,SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析,所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗,檢驗水準取α為0.05。結果:兩組采用χ2或t檢驗比較一般人口學特征、生活習慣及飲食習慣情況發(fā)現(xiàn),兩組在飲酒與否(χ2=4.48,P=0.032)、喜食酸菜與否(χ2=14.46,P0.001)、喜食新鮮蔬菜與否(χ2=16.55,P0.001)、喜食燙食與否(χ2=5.43,P=0.023)以及惡性腫瘤家族史(χ2=15.93,P.001)上差異有統(tǒng)計學意義。對環(huán)境影響因素進行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),性別、飲酒、喜食酸菜、喜食新鮮蔬菜及惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病風險的發(fā)生相關關系(P0.05)。其中性別(OR=2.34,OR95%CI=1.53-3.58)、飲酒(OR=1.57,OR95%CI= 1.03-2.38)、喜食酸菜(OR=2.77,OR95%CI=1.60-4.80)及惡性腫瘤家族史(OR=4.15,OR95%CI= 1.76-9.80)是胃癌的危險因素,會增加罹患胃癌的風險;而喜食新鮮蔬菜(OR=0.49,OR95%CI.= 0.33-0.74)則是胃癌的保護性因素,能夠降低發(fā)病風險。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因頻率分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。ERCClrs3212986基因頻率在病例組和對照組等位基因頻率分布差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.25,P=0.02)。ERCCrs1799793基因頻率在病例組和對照組基因頻率分布(χ2=10.81,P=0.004)和等位基因頻率分布(χ2=10.49,P=0.001)差異無統(tǒng)計學意義。多因素logistic回歸,調整環(huán)境混雜因素后結果顯示:攜帶ERCC1 rs3212986 CA和AA基因型的個體與攜帶ERCC1 rs3212986 CC基因型的個體相比,個體患胃癌的風險分別增加 3.15 倍(OR=3.15,95%CI=1.29-7.74)和 4.23 倍(OR=4.23,95%CI=1.82-9.85)。攜帶 ERCC1 rs3212986 CA+AA 基因型的個體與攜帶 ERCC1 rs3212986 CC基因型的個體相比,患胃癌的風險增加1.70倍(OR=1.70,95%CI=1.11-2.62)。與攜帶ERCC2 rs1 799793 AA基因型的個體相比,攜帶ERCC2 rs1 799793 AC和CC基因型的個體患胃癌的風險增加2.33倍(OR=2.33,95%CI=1.14-4.79)和 3.67 倍(OR=3.67,95%CI=1.82-7.42)。另外,攜帶 ERCC2rs1799793AC+CC基因型的個體與攜帶ERCC2 rs1799793 AA基因型的個體相比,患胃癌的風險增加 1.54 倍(OR=1.90,95%CI=1.26-2.88)。多因素非條件logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)ERCC1 rs1 1615和ERCC2 rs13181基因多態(tài)性能夠增加胃癌發(fā)病風險的發(fā)病風險(P0.05)。分層分析結果發(fā)現(xiàn)ERCC1 rs3212986基因多態(tài)性與飲酒、喜食酸菜和惡性腫瘤家族史對胃癌易感性有交互作用。另外,ERCC2rs1799793基因多態(tài)性與飲酒、喜食新鮮蔬菜和惡性腫瘤家族史對胃癌易感性有交互作用。結論:研究發(fā)現(xiàn)性別、飲酒、喜食酸菜、喜食新鮮蔬菜及惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病風險的發(fā)生相關關系。ERCC1rs3212986CA和AA基因型攜帶者和ERCC2rs1799793AC和CC基因型攜帶者能顯著性的增加胃癌的發(fā)病風險。第二部分ERCC1和ERCC2基因多態(tài)性與晚期胃癌患者奧沙利鉑化療預后的相關關系背景和目的:由于早期胃癌癥狀較為隱匿,臨床常常表現(xiàn)為食欲不振、腹痛、腹脹以及體重減輕等等,這些癥狀患者常常不重視,從而導致胃癌確診時,大多以及到了中晚期并且發(fā)生了遠處轉移,因此即使使用手術治療以及術后的放化療,胃癌的死亡率也較高。對于晚期、術后復發(fā)和轉移的胃癌患者,失去了最佳手術治療的機會,只能接受全身的化療,此時,胃癌患者的預后極差,化療成為了主要的治療方法。鉑類是治療胃癌的基礎藥物,從第一代的順鉑、第二代的卡鉑以及第三代的奧沙利鉑的漸進發(fā)展過程。奧沙利鉑(草酸鉑,LOHP)是在順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物,奧沙利鉑的特點就是療效更好,毒性更低,藥物的療效和毒性作用得到了很好的較大的改善,并且擴大了抗瘤譜,并且和順鉑與卡鉑藥物沒有交叉耐藥性存在。臨床研究結果表明,使用奧沙利鉑單藥治療初治結胃癌的療效可達22%,與5氟尿嘧啶(5.FU)和亞葉酸鈣(LV)方案的療效接近。奧沙利鉑與5-FU和LV聯(lián)合方案的藥物敏感性可以達到60%。核酸切除修復途徑中的基因表現(xiàn)出的單核苷酸的多態(tài)性可以導致DNA修復能力的改變,其中導致氨基酸編碼改變和處于基因調控區(qū)域的SNP尤其可能改變修復酶的活性或表達量的差異,從而影響DNA的修復能力。核酸切除修復途徑中的的ERCC1和ERCC2基因的多態(tài)性可能會影響蛋白功能,包括DNA損傷、識別和剪切DNA的加合物、損傷核苷酸切除修復和堿基轉錄修復的機制,從而導致了 DNA的不穩(wěn)定性,最終影響了 DNA的修復功能。當癌癥患者接受化療后,化療藥損傷癌細胞,如患者的DNA修復功能增強時,對鉑類等化療藥物癌細胞的損傷及時修復,從而產生耐藥性,但是當DNA修復功能降低時,對鉑類等化療藥物癌細胞的損傷修復活性降低,因此對鉑類等化療藥物的敏感性增強。因此可以推測,ERCC1和ERCC2基因多態(tài)性能夠影響患者對于鉑類藥物化療的敏感性,最終影響患者的預后。方法:2010年3月-2013年3月間,在內蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院收治接受病理學確診的胃癌患者185例晚期胃癌為病例組(男性124例,占67.03%;女性61例,占32.97%;平均年齡為58.79±9.17歲),采用面對面問卷調查的方式收集調查對象的信息,并抽取調查對象外周靜脈血5ml,采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)進行抗凝處理并保存待測。對胃癌患者進行每月一次的隨訪,以胃癌死亡作為結局時間,采用電話隨訪或者門診復查隨訪,記錄患者的癌癥進展和死亡情況。所有患者隨訪2015年3月。根據(jù)RECIST標準,對治療效果進行的評估。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多態(tài)性的檢測采用 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法進行。反應結束后,將產物取10μl用于初步分析,置于3%的瓊脂糖凝膠上進行電泳,分析制備品特異性和結果是否可接受。將其余制備的產物置于-20℃保存。采用SPSS 19.0(version 19.0,SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析,所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗,檢驗水準取α為 0.05。結果:采用Log-rank test方法比較,以下的生活習慣和飲食習慣患者生存率差異有統(tǒng)計學意義,有無飲酒史患者(Log-ranktest=6.44,P=0.011)、有無惡性腫瘤家族史(Log-rank test=6.21,P=0.013)、化療的敏感性(Log-rank test=48.98,P0.001)。ERCC1 rs11615 和 ERCC2 rs1799793 基因頻率分布符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡,但 ERCC1 rs3212986 和 ERCC2 rs13181B 不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。通過多因素logistic回歸,調整了性別和年齡因素后,結果顯示攜帶ERCC1 rs1 1615 TT基因型的個體與攜帶ERCC1 rs1 1615 CC基因型的個體相比,胃癌患者表現(xiàn)出對鉑類化療耐藥敏感(OR=0.27,95%CI=0.08-0.96)。攜帶 ERCC1 rs11615 CT+TT 基因型的個體與攜帶 ERCC1 rs11615CC基因型的個體相比,胃癌患者表現(xiàn)出對鉑類化療敏耐藥(OR=0.45,95%CI=0.23-0.90)。然而 ERCC1 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多態(tài)性并不能影響胃癌患者化療的敏感性(P0.05)。采用COX回歸分析和Log-rank 分析發(fā)現(xiàn)并未發(fā)現(xiàn) ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和rs1799793基因多態(tài)性與胃癌患者的生存時間和死亡風險的相關關系。結論:研究發(fā)現(xiàn)攜帶ERCC1 rs11615 TT基因或者攜帶CT+TT基因型的個體與攜帶ERCC1 rs11615 CC基因型的個體相比,胃癌患者表現(xiàn)出對鉑類化療敏耐藥。然而ERCC1 rs3212986和ERCC2 rs13181和rs1799793基因多態(tài)性并不能影響胃癌患者化療的敏感性。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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