本文關(guān)鍵詞：DNA甲基化模式異常在PM2.5致肺癌過(guò)程中的作用

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【摘要】：背景和目的:近年來(lái),全國(guó)范圍內(nèi)空氣細(xì)顆粒物(Fine Particulate Mater,PM2.5)污染已嚴(yán)重影響到人們的生產(chǎn)生活,由PM2.5污染所導(dǎo)致的各種公眾健康問(wèn)題已受到政府和人民越來(lái)越多的關(guān)注。流行病學(xué)研究已表明,PM2.5長(zhǎng)期暴露可導(dǎo)致人群中肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和因肺癌死亡率不斷攀升。僅2015年,在我國(guó)因PM2.5污染導(dǎo)致的肺癌死亡人數(shù)就占全國(guó)肺癌總死亡人數(shù)的23.9%。2013年,國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)正式將PM2.5列為人類I類致癌物。目前,PM2.5引起肺癌的機(jī)制尚未完全清楚。闡明PM2.5的致癌機(jī)制將為制定有效的干預(yù)措施和進(jìn)行PM2.5的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)與管理提供重要依據(jù)。隨著表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入,大量研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中常涉及全基因組和/或特定基因的DNA甲基化狀態(tài)異常。人群流行病學(xué)資料亦證實(shí)PM2.5持續(xù)暴露可導(dǎo)致機(jī)體DNA甲基化模式改變。提示PM2.5誘導(dǎo)DNA甲基化模式異常可能是PM2.5致肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),但其急需機(jī)制研究加以證實(shí)與補(bǔ)充,同時(shí)PM2.5是如何誘導(dǎo)DNA甲基化模式異常仍需進(jìn)一步研究。由于倫理學(xué)限制,現(xiàn)有研究多采用體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探索PM2.5引發(fā)肺癌的相關(guān)機(jī)制。然而,大多數(shù)體外研究在暴露劑量、暴露時(shí)間等實(shí)驗(yàn)條件的選擇上很少基于現(xiàn)實(shí)暴露情境,簡(jiǎn)單地認(rèn)為PM2.5毒性效應(yīng)是“量”的累積,常在高濃度急性暴露情境下探討PM2.5致癌的可能毒性機(jī)制,不利于問(wèn)題的解釋和研究結(jié)論的外推。因此,基于真實(shí)暴露情境進(jìn)行的機(jī)制研究,可真實(shí)和全面地反映PM2.5暴露過(guò)程中DNA甲基化變化及其在PM2.5致肺癌過(guò)程中的作用,有助于揭示PM2.5真實(shí)的致病機(jī)制。基于上述考慮,本研究利用BEAS-2B細(xì)胞,首次通過(guò)體外構(gòu)建兩種暴露模型,分別模擬現(xiàn)實(shí)生活中高濃度急性暴露和低濃度長(zhǎng)期暴露兩種常見(jiàn)的暴露情境,系統(tǒng)性對(duì)比分析不同暴露情境下PM2.5毒性效應(yīng)的差異及相關(guān)毒性機(jī)制。然后選用合適的暴露模型,分析PM2.5持續(xù)暴露過(guò)程中細(xì)胞全基因組甲基化狀態(tài)和P53基因DNA甲基化水平,探索PM2.5暴露引起DNA甲基化模式異常的相關(guān)分子機(jī)制,揭示DNA甲基化模式異常在PM2.5致肺癌過(guò)程中的作用,旨在為闡明PM2.5致肺癌的表觀遺傳學(xué)機(jī)制奠定基礎(chǔ),同時(shí)亦為今后開(kāi)展PM2.5致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、修訂我國(guó)空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制定有效的干預(yù)措施提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:首先,利用粒度儀、穩(wěn)定分析儀和透射電子顯微鏡(TEM)對(duì)采集到的PM2.5進(jìn)行粒徑、穩(wěn)定性和形貌進(jìn)行分析。然后,通過(guò)多路徑顆粒沉積模型(MPPD模型)基于現(xiàn)實(shí)暴露情境設(shè)計(jì)高劑量急性暴露(6μg/cm2,12μg/cm2,24μg/cm2,48μg/cm2,96μg/cm2,單次染毒BEAS-2B細(xì)胞24h)和低劑量重復(fù)暴露(1.5μg/cm2,3μg/cm2,6μg/cm2;重復(fù)暴露10d)兩種暴露模型。在兩種暴露模型中,分別采用CCK-8和LDH漏出率分析PM2.5染毒后的細(xì)胞毒性,通過(guò)TEM觀察PM2.5對(duì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響,利用CM-H2DCFDA熒光探針?lè)治黾?xì)胞內(nèi)ROS水平,采用彗星實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PM2.5對(duì)DNA的損傷情況,利用流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞周期分布以及細(xì)胞凋亡和壞死發(fā)生率,采用Western Blot檢測(cè)PM2.5對(duì)細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、自噬、線粒體功能、炎性因子和表觀遺傳調(diào)控等相關(guān)蛋白表達(dá)的影響,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ATP水平,利用q RT-PCR分析PM2.5暴露后細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR狀態(tài)、P53 m RNA表達(dá)情況,采用比色法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)全基因組DNA甲基化水平變化,利用BSP分析P53啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化狀態(tài),以及采用EMSA分析P53啟動(dòng)子區(qū)域DNA與核蛋白結(jié)合情況。此外,還通過(guò)si RNA干擾、ROS清除、抑制劑等方法進(jìn)行高劑量急性暴露模型中細(xì)胞壞死原因的探討和分析低劑量暴露模型中細(xì)胞內(nèi)ROS-Akt-DNMT3B信號(hào)通路的作用。結(jié)果:1.本研究所采用的PM2.5的平均粒徑為0.74±0.08μm,在培養(yǎng)基中具有良好的分散性,較少發(fā)生聚集沉淀。TEM顯示PM2.5組成復(fù)雜、形態(tài)各異。2.在高劑量急性暴露模型中,高濃度PM2.5(≥24μg/cm2)能明顯抑制細(xì)胞活力,增加細(xì)胞內(nèi)LDH漏出,誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS生成急劇增多,造成線粒體腫脹甚至空泡化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張等改變,導(dǎo)致細(xì)胞DNA嚴(yán)重?fù)p傷。同時(shí),隨著暴露濃度的增加,PM2.5能磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)P53和H2A.X,上調(diào)P21、PARP-1表達(dá),但并未引起細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和胞內(nèi)cleaved Caspase-3明顯變化,反而促進(jìn)細(xì)胞壞死的發(fā)生率和細(xì)胞內(nèi)的IL-6水平升高。高濃度PM2.5暴露還能劑量依賴性激活m TOR-Beclin1-LC3B信號(hào)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生,上調(diào)細(xì)胞內(nèi)P62/SQSTM1蛋白水平。進(jìn)一步分析細(xì)胞內(nèi)線粒體功能和ER-Stress相關(guān)分子變化,發(fā)現(xiàn)PM2.5雖能激活PGC-1α通路促進(jìn)線粒體新生和功能,但細(xì)胞內(nèi)ATP水平卻隨著PM2.5濃度的增加而顯著降低,高濃度組(≥24μg/cm2)甚至不到對(duì)照組的30%。PM2.5能上調(diào)GRP78表達(dá),但不能激活下游的UPR反應(yīng)。在表觀遺傳調(diào)控方面,高濃度PM2.5短時(shí)間暴露可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DNMT1、SIRT1表達(dá)增加,抑制細(xì)胞內(nèi)DNMT3B蛋白含量,而對(duì)DNMT3A表達(dá)無(wú)影響3.高濃度PM2.5急性暴露還能劑量依賴性增加細(xì)胞內(nèi)HO-1水平,并促使其富集于線粒體,抑制細(xì)胞色素C釋放。自噬抑制劑3-MA預(yù)處理和HO-1表達(dá)沉默后,能相互獨(dú)立地降低高濃度PM2.5導(dǎo)致的細(xì)胞壞死,促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生。4.在低劑量重復(fù)暴露模型中,≤6μg/cm2的PM2.5重復(fù)暴露10d后,不產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性,但可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS低水平上升,導(dǎo)致部分線粒體輕微腫脹,僅在高劑量組(6μg/cm2)出現(xiàn)明顯的DNA損傷。同時(shí),隨著PM2.5濃度增加,細(xì)胞內(nèi)除H2A.X磷酸化激活外,cleaved PARP-1增加顯著,P53和P21反而劑量依賴性降低。低劑量PM2.5重復(fù)暴露可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生S期阻滯,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cleaved Caspase-3表達(dá)增加,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)生和細(xì)胞內(nèi)IL-6低水平增加。PM2.5重復(fù)暴露雖未引起m TOR-Beclin1-LC3B信號(hào)通路激活和P62/SQSTM1蛋白表達(dá),但細(xì)胞內(nèi)卻出現(xiàn)降解性自噬小體和層狀小體。低劑量PM2.5重復(fù)暴露還能激活ER-Stress和下游的UPR反應(yīng),抑制NRF-1蛋白表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ATP降低。另外,PM2.5重復(fù)暴露可抑制細(xì)胞內(nèi)DNMT1表達(dá),增加DNMT3B細(xì)胞內(nèi)含量,對(duì)SIRT1和DNMT3A無(wú)影響。5.低劑量PM2.5重復(fù)暴露可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS持續(xù)低水平增加。重復(fù)暴露5d后,PM2.5雖未引起明顯DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡發(fā)生,卻能顯著減少細(xì)胞內(nèi)DNMT1蛋白表達(dá),造成細(xì)胞全基因組甲基化水平降低,同時(shí)劑量依賴性上調(diào)細(xì)胞內(nèi)DNMT3B蛋白含量和磷酸化Akt水平。重復(fù)暴露10d后,隨著暴露濃度的增加,PM2.5可導(dǎo)致P53基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化胞嘧啶位點(diǎn)逐漸增多,并顯著降低細(xì)胞內(nèi)P53 m RNA水平和P53蛋白含量。EMSA結(jié)果顯示PM2.5誘導(dǎo)的甲基化胞嘧啶堿基可顯著抑制核蛋白與DNA結(jié)合。通過(guò)ROS清除劑(NAC)和Akt抑制劑(LY294002)預(yù)處理后發(fā)現(xiàn),NAC和LY294002能顯著降低細(xì)胞內(nèi)的Akt磷酸化激活和DNMT3B蛋白表達(dá)水平,抑制由PM2.5暴露導(dǎo)致的P53基因啟動(dòng)子甲基化水平增加,最終恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)P53蛋白表達(dá)。結(jié)論:1.在兩種不同的暴露情境下,PM2.5暴露在的細(xì)胞活力、胞內(nèi)氧化水平、遺傳物質(zhì)損傷、細(xì)胞應(yīng)激修復(fù)反應(yīng)、能量供應(yīng)、炎性水平、表觀遺傳調(diào)控以及細(xì)胞結(jié)局等方面產(chǎn)生的毒性效應(yīng)差異明顯。研究結(jié)果表明高濃度PM2.5急性暴露,常誘發(fā)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷,超出細(xì)胞自身應(yīng)激修復(fù)能力,導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞,致使細(xì)胞出現(xiàn)不可控的“崩塌效應(yīng)”,最終引起機(jī)體出現(xiàn)急性炎性癥狀發(fā)作等結(jié)局;而低劑量PM2.5長(zhǎng)時(shí)間暴露,雖無(wú)明顯細(xì)胞毒性,但反復(fù)低氧化、低炎性刺激可促使機(jī)體內(nèi)細(xì)胞處于病理性適應(yīng)狀態(tài),觸發(fā)許多跟低水平氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病發(fā)生等。因此,本研究結(jié)果提示“暴露情境”可能是決定PM2.5毒性效應(yīng)及相應(yīng)的致病機(jī)制的重要影響因素之一。2.高濃度PM2.5急性暴露,可通過(guò)誘發(fā)BEAS-2B細(xì)胞內(nèi)HO-1過(guò)度表達(dá)及線粒體富集,阻止線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C的釋放,從而抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí),高濃度的PM2.5在短時(shí)間內(nèi)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)自噬活動(dòng),造成自噬流紊亂,觸發(fā)細(xì)胞自噬相關(guān)性壞死。因此,該暴露過(guò)程中PM2.5誘導(dǎo)產(chǎn)生的HO-1實(shí)則“助攻”細(xì)胞壞死的發(fā)生,發(fā)揮其負(fù)面效應(yīng)。3.低劑量PM2.5重復(fù)暴露導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS持續(xù)低水平增加,可能通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)DNMT1蛋白表達(dá)造成細(xì)胞全基因組低甲基化。同時(shí),PM2.5暴露還能通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)ROS-Akt-DNMT3B信號(hào)通路,誘導(dǎo)P53基因啟動(dòng)子甲基化水平升高,進(jìn)而導(dǎo)致P53基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平降低,引起細(xì)胞內(nèi)P53蛋白水平降低。PM2.5誘導(dǎo)的全基因組低甲基化和P53啟動(dòng)子高甲基化可能誘發(fā)并促進(jìn)肺癌的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2;R994.6

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3 江懌雨;水溶性羧酸卟啉及其配合物與DNA和人血清蛋白的相互作用[D];華南理工大學(xué);2015年

4 高志森;比較外周游離循環(huán)腫瘤DNA與癌胚抗原監(jiān)測(cè)非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)前后腫瘤負(fù)荷變化的初步研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 丁浩;血漿循環(huán)DNA完整性及多基因甲基化對(duì)肺癌診斷價(jià)值的研究[D];河北大學(xué);2015年

6 王鵬;基于碳點(diǎn)@氧化石墨烯復(fù)合材料DNA生物傳感器的構(gòu)建及用于PML/RARα基因檢測(cè)[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李海青;轉(zhuǎn)堿篷和鹽角草總DNA的耐鹽紫花苜蓿的選育[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

8 李婷婷;小鼠DNA模式識(shí)別重要受體的分子結(jié)構(gòu)特征及其功能研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

9 劉瑞斯;抗癌藥物奧沙利鉑與DNA相互作用的原子力顯微鏡觀察研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2015年

10 熊忠;芳香二肽與一價(jià)金屬離子間相互作用及DNA切割活性的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1273120