本文關(guān)鍵詞：腫瘤抑制因子OTUD1的功能鑒定和分子機(jī)制研究

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【摘要】：腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥病人死亡的主要原因。為了深入研究腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,我們以裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)物的信號(hào)為讀出值,建立了體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型,我們通過篩選去泛素化酶的shRNA文庫發(fā)現(xiàn)了 OTUD1這一新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子。OTUD1基因敲減的腫瘤細(xì)胞有間充質(zhì)細(xì)胞的特性。進(jìn)一步的研究表明,OTUD1直接去除TGF-β信號(hào)通路的抑制因子SMAD7的泛素化,并阻止它的降解。OTUD1不僅去除SMAD7的K48連接的多聚泛素鏈,進(jìn)而穩(wěn)定SMAD7,而且去除SMAD7的K220氨基酸殘基上發(fā)生的K33連接的多聚泛素鏈,進(jìn)而暴露SMAD7的PY結(jié)構(gòu)域,便于其和SMURF2結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞膜上TGF-βⅠ型受體的內(nèi)吞降解。因此,OTUD1通過去除SMAD7的泛素化,抑制TGF-β誘導(dǎo)的致癌性反應(yīng),從而抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。在心臟異位轉(zhuǎn)移裸鼠模型中,OTUD1的敲除能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。利用臨床數(shù)據(jù)庫和病人樣品分析,我們研究了 OTUD1對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床意義。OTUD1在多種類型的癌癥中存在下調(diào)或者缺失。在乳腺癌和其他類型的癌癥中,低表達(dá)或者遺傳丟失的OTUD1往往和不良預(yù)后相關(guān)。在乳腺癌臨床病人的樣品中,OTUD1蛋白的表達(dá)和它的靶蛋白SMAD7的表達(dá)成正相關(guān)的關(guān)系。全基因組Array數(shù)據(jù)庫的分析顯示,OTUD1表達(dá)高的病人富集了 70種重要的BRCA1的靶基因。與BRCA1和BRCA2 一樣,在P53缺失的細(xì)胞中,OTUD1的表達(dá)被原癌基因RAS所抑制。綜上所述,首先我們采用的篩選方法可以應(yīng)用于其他類型的癌癥,為腫瘤相關(guān)因子的發(fā)現(xiàn)提供借鑒意義。其次,我們的研究揭示了一種新的蛋白調(diào)節(jié)方式,闡明了一種不常見的可逆修飾是如何來調(diào)控特定蛋白質(zhì)之間的相互作用,并間接地決定TGF-βⅠ型受體在細(xì)胞膜上的穩(wěn)定性。因此,我們的研究不僅鑒定了一個(gè)重要的腫瘤抑制因子OTUD1,而且為TGF-β信號(hào)通路提供了一個(gè)全新的調(diào)控機(jī)制,即OTUD1通過去除SMAD7的泛素化從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R73-37

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本文編號(hào)：1272353