本文關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡全基因組編碼變異關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：研究背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE,OMIM#152700)是一種炎癥性的、自身免疫性的、多系統(tǒng)累及的結(jié)締組織疾病,其特征性表現(xiàn)是大量的自身抗體產(chǎn)生導(dǎo)致多組織損傷,嚴(yán)重者可危及生命。SLE好發(fā)于育齡期女性,男女患病比率約是1:9。SLE的患病率在世界范圍內(nèi)有差異性,隨著種族和地域的變化而不同,其中非洲人最高,白種人最低,中國人群居中。全球SLE的平均患病率約為12~39/10萬,中國SLE患病率約為31~70/10萬。近年來,SLE發(fā)病率有增高趨勢,且伴發(fā)腫瘤幾率顯著高于正常人,對患者、家庭和社會危害巨大。目前SLE的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病是由遺傳因素與環(huán)境因素(紫外線輻射、感染、藥物、環(huán)境污染、飲酒等)交互作用引起的,其中遺傳因素在SLE的發(fā)病中起到非常重要的作用,并且該病是由多個(gè)易感基因參與的復(fù)雜疾病。自2008年以來,全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study,GWAS)研究在SLE的遺傳學(xué)研究中得到廣泛運(yùn)用,學(xué)者相繼發(fā)表了多項(xiàng)SLE GWASs研究,目前通過GWASs及其后續(xù)研究(如大樣本量驗(yàn)證研究、精細(xì)定位和GWAS-meta分析研究等)在多種人群中鑒定出81個(gè)SLE易感位點(diǎn)(均達(dá)到全基因組顯著水平)。然而,這些易感位點(diǎn)并不能完全解釋我們所觀察到的SLE遺傳變異,表明仍有其他遺傳因子尚未被發(fā)現(xiàn)。此外,GWAS發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)遺傳變異大部分位于基因組非編碼區(qū)內(nèi),為疾病發(fā)病機(jī)制研究提供的線索是有限的。因此有學(xué)者假設(shè),難以在GWAS中發(fā)現(xiàn)的編碼變異在一定程度上能解釋復(fù)雜疾病的“遺傳性缺失”。最近,為了有效地研究編碼變異在人類復(fù)雜疾病中的作用,外顯子組芯片應(yīng)運(yùn)而生,并且可在一定程度上節(jié)約成本。國際上外顯子芯片已成功應(yīng)用于年齡相關(guān)性黃斑變性、多發(fā)性硬化、銀屑病等多種復(fù)雜性疾病的研究中,發(fā)現(xiàn)了新的疾病易感性位點(diǎn),更重要的是,還發(fā)現(xiàn)了一些與疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)的編碼變異,為研究疾病的生物學(xué)發(fā)病機(jī)制提供了很好的線索。目的:利用外顯子芯片在全基因組范圍內(nèi)系統(tǒng)的搜尋與SLE關(guān)聯(lián)的功能性編碼變異,進(jìn)一步鑒定SLE易感基因,并通過功能注釋評估編碼變異與SLE的關(guān)系;同時(shí)分析低頻變異與SLE的相關(guān)性。方法:本研究采用定制的Illumina Human Exome Asian Bead Chip對中國漢族人群5,004例SLE患者和8,179例對照進(jìn)行全基因組基因分型,經(jīng)過質(zhì)控,初步篩選出與SLE關(guān)聯(lián)的候選SNPs。從中選取最有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并與免疫相關(guān)的SNPs,再通過Sequenom平臺在獨(dú)立的5,099例病例和8,147例對照中進(jìn)行基因分型驗(yàn)證,確定中國漢族人SLE的遺傳變異,并通過e QTL等數(shù)據(jù)庫對其進(jìn)行功能注釋。結(jié)果:通過對外顯子芯片的基因分型結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和質(zhì)控,從中挑選出39個(gè)候選SNPs(P1.00×10-3)進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證,驗(yàn)證階段有21個(gè)SNP達(dá)到提示性關(guān)聯(lián)證據(jù)(P0.05)。初篩數(shù)據(jù)與驗(yàn)證數(shù)據(jù)聯(lián)合分析后發(fā)現(xiàn)有6個(gè)SNPs達(dá)到全基因組水平(P5.00×10 8),分別位于6個(gè)新的SLE易感基因內(nèi)或上游:CD58(rs1335532,P=5.80×10-09,OR=1.11),LCT(rs2322659,P=1.80×10-17,OR=1.17),TPCN2(rs10750836,P=3.85×10-11,OR=1.13),OAS1(rs1051042,P=1.77×10-11,OR=0.87),AHNAK2(rs4465542,P=1.70×10-11,OR=0.85),and TNFRSF13B(rs4792801,P=1.15×10-10,OR=0.89)。本次研究新發(fā)現(xiàn)的6個(gè)SNPs中,有3個(gè)SNPs是位于基因外顯子編碼區(qū),其突變可導(dǎo)致氨基酸改變,分別是:rs2322659(p.Asn1639Ser,LCT),rs1051042(p.Arg361Thr,OAS1),rs4465542(p.Thr4664Ala,AHNAK2);有2個(gè)SNPs rs1335532和rs4792801分別位于基因CD58和TNFRSF13B的內(nèi)含子區(qū)域;只有一個(gè)SNP rs10750836是位于基因TPCN2的5'端上游841bp處。這些SNPs位于多種免疫細(xì)胞的調(diào)控區(qū),如啟動子,增強(qiáng)子和DNase超敏位點(diǎn),并對CD58,TPCN2,OAS1和TNFRSF13B基因具有e QTL效應(yīng)。同時(shí)這些新鑒定的基因參與多個(gè)免疫應(yīng)答和刺激反應(yīng)的相關(guān)通路。結(jié)論:本研究是第一項(xiàng)SLE的全基因組外顯子芯片研究,在中國漢族人群10,103例SLE病例和16,326例對照中鑒定出6個(gè)新的SLE易感基因(CD58,LCT,TPCN2,OAS1,AHNAK2,TNFRSF13B),該研究結(jié)果為SLE的遺傳學(xué)研究提供了新思路,也豐富了中國漢族人SLE遺傳變異圖譜,為疾病的預(yù)防、診斷、個(gè)體化治療及藥物研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R593.241

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