本文關(guān)鍵詞：基于藥物基因組學(xué)的拉莫三嗪治療中國(guó)南方癲癇患者的個(gè)體化用藥研究

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【摘要】：研究背景及目的癲癇是最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)病變之一。拉莫三嗪(LTG)是新一代常用抗癲癇藥,常和丙戊酸(VPA)聯(lián)用或單用于成人、兒童各類(lèi)癲癇。但LTG存在藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)個(gè)體差異大的現(xiàn)象,給藥劑量難把握。藥物基因組學(xué)研究顯示,遺傳因素是影響藥物藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的重要因素。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)LTG遺傳多態(tài)性的研究主要集中在藥物代謝酶(UGT1A4、UGT2B7)和轉(zhuǎn)運(yùn)體(P-gp蛋白)上。仍缺乏LTG完整的藥動(dòng)-藥效通路的基因多態(tài)性研究,且目前相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)LTG濃度、療效的影響尚無(wú)定論。群體藥動(dòng)學(xué)(PPK)模型是目前能夠量化個(gè)體化給藥的方法之一。但目前尚無(wú)納入遺傳因素影響的中國(guó)癲癇患者的LTG-PPK研究報(bào)道。目前仍缺乏指導(dǎo)LTG個(gè)體化給藥的有效手段。因此,本研究將探討LTG藥動(dòng)-藥效通路上的遺傳因素(UGT1A4 142TG、UGT1A4 70CA、UGT2B7 C-161T、UGT2B7 G211T/A、UGT2B7 T-430C、UGT2B7 A-900G、MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677A/T、ABCG2 G-1592A、HTNF1α C51G、HNF4α T-136C、SCN1A G3199A 和 SCN2A G56A)以及非遺傳因素(體重、性別、年齡、合并用藥等)對(duì)LTG血藥濃度、療效的影響,構(gòu)建濃度預(yù)測(cè)方程;并揭示癲癇兒童LTG的有效血藥濃度;建立納入遺傳因素和非遺傳因素的PPK模型,最終為中國(guó)南方癲癇患者的個(gè)體化用藥提供量化科學(xué)依據(jù)。方法1、建立LTG血藥濃度的液質(zhì)聯(lián)用(HPLC/MS/MS)檢測(cè)方法,并對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。2、采用PCR-RFLP法和MALDI-TOFMS法檢測(cè)基因型,計(jì)算基因型頻率;并與其他種族人群的發(fā)生率比較。3、采用卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、相關(guān)分析、多重線(xiàn)性回歸分析、Logistics回歸分析等方法,探討非遺傳因素和遺傳因素對(duì)LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度、療效的影響,構(gòu)建濃度預(yù)測(cè)方程,揭示LTG的有效血藥濃度。4、采用NONMEM軟件對(duì)LTG血藥濃度等數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析與參數(shù)估算,建立PPK模型。結(jié)果1、建立了檢測(cè)LTG的HPLC/MS/MS方法,方法學(xué)驗(yàn)證符合要求。藥物相互作用研究顯示:合用丙戊酸或卡馬西平對(duì)LTG的濃度影響較大。2、裰癇患者 UGT1A4、UGT2B7、MDR1、ABCG2、HNF1α、HNF4α、SCN1A和SCN2A各基因型分布情況符合Hardy-Weinberg平衡,且各SNPs的發(fā)生頻率與日本人、高加索人存在顯著的種族差異。3、成人癲癇患者單用LTG時(shí):(1)CUGT2B7-430的C等位基因攜帶者較T等位基因攜帶者LTG濃度高(p=0.03)。UGT2B7-900的GG及GA型患者較AA型患者LTG濃度高(p=0.037)。(2)年齡越小,LTG濃度越低,所需的維持劑量越大(p=0.001,r=0.298)。(3)建立了單用LTG的濃度預(yù)測(cè)方程,如下:C=3.512+0.02*dailydose-0.057*weight+0.024*age-0.347*UGT2B7 A-900G(其中,UGT2B7 A-900G 的 AA 和 GA 型為 1,GG 型為 0)。4、兒童癲癇患者合用LTG和VPA時(shí):(1)UGT1A4 142TT 型的患兒比UGT1A4 142TG、UGT1A4 142GG 的 LTG 濃度都低(p=0.001)。(2)年齡越小,LTG濃度越低,所需的維持劑量越大(p=0.002,r=0.225)。VPA濃度越高,LTG濃度越高,所需的維持劑量越小(p=0.001,r=0.3)。(3)建立了聯(lián)用VPA時(shí),LTG的濃度預(yù)測(cè)方程,如下:C=0.794+0.03*dailydose-0.057*weight+0.010*VPAconcentration+0.532*UGT1A4142TG(其中,UGT1A4 142TG 的 TT 型為 0,TG 和 GG 型為 1)5、兒童癲癇患者合用LTG和VPA時(shí):(1)年齡越小、體重越輕,其療效相對(duì)差(p=0.023,p=0.027)。男性較女性更易獲得較好療效(p=0.048)。(2)LTG-CDR與療效相關(guān)(p=0.031),LTG有效血藥濃度大于2μg/ml。6、建立了 LTG的PPK模型。結(jié)果顯示:VPA、利福平(RFP)是影響LTG清除率的因素。最終模型方程如下:CL = θ1 ·(1-θ4 · VPA)·(1 + θ5 · RFP)· eω1 V = θ2 · eω2 Ka=θ3結(jié)論1、建立了檢測(cè)LTG的HPLC/MS/MS方法,該方法適用于癲癇患者LTG血藥濃度的藥動(dòng)學(xué)研究。2、構(gòu)建了成人患者單用LTG時(shí)的LTG濃度預(yù)測(cè)方程,可用于個(gè)體化給藥。3、構(gòu)建了兒童患者合用LTG和VPA時(shí)的LTG濃度預(yù)測(cè)方程,可用于個(gè)體化給藥。4、兒童患者合用LTG和VPA時(shí):年齡、體重和性別都影響療效;LTG有效血藥濃度大于2 μg/ml。5、建立了 LTG的群體藥動(dòng)學(xué)模型,VPA、RFP是影響LTG清除率的重要因素。該模型有代表性,可用于個(gè)體化給藥。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R742.1

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2 任向陽(yáng);王會(huì)林;黃超;;拉莫三嗪治療卒中后癲沲的療效觀(guān)察[J];中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志;2012年06期

3 趙海巖;;拉莫三嗪治療癲癇臨床觀(guān)察[J];中國(guó)醫(yī)學(xué)工程;2014年01期

4 張立梅,李燕燕,張立明;拉莫三嗪治療青少年神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).婦幼保健分冊(cè);2000年03期

5 陳眉,張歌心,孫巖;拉莫三嗪致純紅再生障礙性貧血1例[J];中國(guó)新藥雜志;2001年09期

6 李中東;拉莫三嗪因藥名混淆引起的配方失誤[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2003年01期

7 鄭玉斌;拉莫三嗪在美國(guó)被批準(zhǔn)替換丙戊酸[J];中國(guó)藥師;2004年06期

8 陳寶健,方燁,任廣來(lái);拉莫三嗪治療癲癇38例體會(huì)[J];山東醫(yī)藥;2005年23期

9 鄧洪;廖齊;林原斌;;拉莫三嗪的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2006年10期

10 葉廣仁;宋志彬;鄭國(guó)俊;廖衛(wèi)平;易詠紅;;中國(guó)成年人拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)及丙戊酸對(duì)其影響[J];神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生;2007年03期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 羅榕;劉凌;司洋;方嘉佳;徐鴻儒;趙麗莉;安冬梅;慕潔;;拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

2 張國(guó)陽(yáng);;反相高效液相色譜法測(cè)定拉莫三嗪血藥濃度[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

3 張國(guó)陽(yáng);;反相高效液相色譜法測(cè)定拉莫三嗪血藥濃度[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

4 廖衛(wèi)平;宋志彬;楊少青;蒲蜀湘;易詠紅;趙綺華;;拉莫三嗪治療癲癇的療效與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

5 王麗;何大可;張s，

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