本文關(guān)鍵詞：硫氧還蛋白相互作用蛋白在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：目的:糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)現(xiàn)在已成為全世界成年人人群中的主要致盲眼病,其發(fā)病率逐年增加。以視網(wǎng)膜異常新生血管為特征的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)是導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視力喪失的主要原因之一。約1/3的糖尿病患者最終會(huì)發(fā)展為PDR期。目前有眾多臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,高血糖在PDR的發(fā)生和發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。高血糖可以引起視網(wǎng)膜內(nèi)多種損傷,如蛋白激酶C、多元醇途徑、己糖胺生物合成途徑的異常激活,以及過(guò)度產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物等,這些高血糖誘導(dǎo)的損傷還可以導(dǎo)致過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng),從而進(jìn)一步損害視網(wǎng)膜組織。同時(shí),目前也有研究表明高血糖本身就具有促進(jìn)視網(wǎng)膜異常新生血管的功能。目前研究認(rèn)為,玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)含量增高是PDR視網(wǎng)膜新生血管形成的關(guān)鍵。VEGF可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、血管管腔形成并導(dǎo)致異常新生血管的產(chǎn)生。異常的新生血管會(huì)引起玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等并發(fā)癥,最終造成患者視力損害。目前有多種抗VEGF類(lèi)藥物應(yīng)用于治療DR,這些藥物包括:貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等。然而長(zhǎng)期眼內(nèi)注射抗VEGF藥物會(huì)增加眼部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),并且目前有研究表明在糖尿病患者人群中,長(zhǎng)期眼內(nèi)注射抗VEGF藥物造成的全身并發(fā)癥較其它人群明顯增高,這些全身并發(fā)癥包括高血壓、血栓形成以及傷口延遲愈合等。這是因?yàn)樘悄虿』颊咴谘蹆?nèi)VEGF含量及新生血管活動(dòng)增多的同時(shí),體內(nèi)其它組織如心臟和足等組織VEGF含量和新生血管活動(dòng)降低。因此進(jìn)一步研究DR引起新生血管的機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)是當(dāng)務(wù)之急。哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞的氧化還原主要由谷胱甘肽(glutathione(GSH))和硫氧還蛋白(thioredoxin,TRX)這兩個(gè)系統(tǒng)來(lái)調(diào)控。硫氧還蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting protein,TXNIP)又稱(chēng)維生素D3上調(diào)蛋白1(vitamin D3-upregulated protein 1,VDUP-1)是TRX系統(tǒng)中的內(nèi)源性抑制蛋白。已有研究表明高糖刺激能引起多種視網(wǎng)膜細(xì)胞尤其是視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)TXNIP,而高表達(dá)的TXNIP在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激方面有重要的作用。同時(shí),最新的研究表明,TXNIP與血管內(nèi)皮細(xì)胞新生血管活動(dòng)有著緊密聯(lián)系,TXNIP通過(guò)與Rab5形成復(fù)合物,參與到VEGF-VEGFR2信號(hào)通路及其下游的PLC-γ通路,從而調(diào)節(jié)VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞新生血管功能。也有研究顯示TXNIP基因敲除小鼠的VEGFR2/Akt通路功能及新生血管功能受損,當(dāng)過(guò)表達(dá)TXNIP后其新生血管能力得到了恢復(fù)。然而TXNIP在PDR中所起到的作用目前尚無(wú)研究。本研究目的在于闡明高糖引起的人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Human retinal microvascular endothelial cells,HRMECs)高表達(dá)TXNIP在高糖引起的細(xì)胞新生血管活動(dòng)中所起到的作用及機(jī)制,以及敲除HRMECs的TXNIP基因?qū)τ诟咛羌癡EGF所引起的新生血管活動(dòng)的影響。同時(shí)我們通過(guò)視網(wǎng)膜新生血管體外培養(yǎng)模型,研究TXNIP基因敲除對(duì)于小鼠視網(wǎng)膜新生血管能力的影響。為進(jìn)一步闡明TXNIP在PDR中所起到的作用及機(jī)制提供理論依據(jù)。方法:1高糖對(duì)HRMECs增殖、遷移、管腔形成的影響。HRMECs在37℃,5%CO2的條件下,以含有5%胎牛血清,1%內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)補(bǔ)充劑(ECGS),100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的ECM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。(1)CCK-8實(shí)驗(yàn)測(cè)定高糖對(duì)HRMECs增殖的影響:用正常濃度糖(Control,5.6m M),中度高糖(MHG,15m M)和高糖(HG,30m M)刺激HRMECs細(xì)胞。孵育24小時(shí)后,向每個(gè)孔中加入10μl CCK-8,然后再孵育2小時(shí)。當(dāng)從紅色變?yōu)辄S色時(shí),用分光光度計(jì)在450nm波長(zhǎng)下測(cè)定各組的光密度(OD)值。(2)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)評(píng)估高糖對(duì)HRMECs遷移的影響:將HRMECs置于24孔板上并培養(yǎng)至90%細(xì)胞密度。在無(wú)血清培養(yǎng)基中孵育6小時(shí)后,用1ml黃色移液管尖端刮除單層細(xì)胞。隨后,用PBS洗滌細(xì)胞三次以去除浮游細(xì)胞,并給予不同的刺激。在0小時(shí)和18小時(shí)拍攝細(xì)胞圖像,分析平均細(xì)胞移動(dòng)距離。(3)Transwell遷移實(shí)驗(yàn)測(cè)定高糖對(duì)HRMEC遷移的影響:在5%CO 2培養(yǎng)箱中將HRMECs在各種不同條件下培養(yǎng)24小時(shí)。然后,將細(xì)胞以1×10 5個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在含有200μl無(wú)血清培養(yǎng)基的Transwell小室中。同時(shí)將600μl的不同糖濃度的培養(yǎng)基加入到Transwell小室下方孵育6小時(shí)。6小時(shí)后,將Transwell在4%多聚甲醛中固定并用結(jié)晶紫染色。用棉簽刮取Transwell的上表面以除去未遷移的細(xì)胞。對(duì)Transwell進(jìn)行拍照,通過(guò)隨機(jī)計(jì)數(shù)5個(gè)顯微鏡視野來(lái)確定遷移的細(xì)胞數(shù)。(4)Matrigel管腔形成實(shí)驗(yàn)測(cè)定高糖對(duì)HRMECs管腔形成的影響:將不同濃度糖培養(yǎng)基預(yù)處理的HRMECs(每孔5×10 4個(gè)細(xì)胞)接種在Matrigel的表面上,再培養(yǎng)6小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)拍攝細(xì)胞圖像,并使用Image-Pro Plus 6.0軟件評(píng)估每個(gè)視野的總管腔形成長(zhǎng)度。(5)中度高糖對(duì)HRMECs VEGF分泌的影響:通過(guò)使用ELISA試劑盒評(píng)估來(lái)自不同組HRMECs細(xì)胞的上清液中的VEGF濃度。(7)中度高糖對(duì)HRMECs的Akt/m TOR通路影響:使用蛋白免疫印跡法檢測(cè)中度高糖條件下HRMEC中Akt和m TOR的表達(dá)。2 TXNIP在中度高糖促進(jìn)的HRMECs遷移和管腔形成中的作用(1)中度高糖對(duì)HRMECs的TXNIP變化的影響:中度高糖刺激HRMECs,并在不同點(diǎn)收取細(xì)胞,通過(guò)蛋白免疫印跡法檢測(cè)細(xì)胞TXNIP的變化。(2)中度高糖對(duì)HRMECs細(xì)胞內(nèi)ROS的影響:HRMECs細(xì)胞內(nèi)ROS水平的檢測(cè)采用2’,7’-DCFH-DA探針?lè)?將HRMECs均勻接種于6孔板中,細(xì)胞匯合度達(dá)到80%密度時(shí)更換無(wú)血清ECM培養(yǎng)基同步,6 h后按實(shí)驗(yàn)分組加入不同刺激物干預(yù),后換成含2’,7’-DCFH-DA探針(終濃度為10μmol/L)的無(wú)血清ECM培養(yǎng)基,37°C下避光孵育30 min,PBS洗滌3遍,將未結(jié)合的2’,7’-DCFH-DA充分沖洗掉,流式細(xì)胞儀檢測(cè)熒光強(qiáng)度,用熒光強(qiáng)度反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)ROS含量。(3)檢測(cè)TXNIP對(duì)中度高糖誘導(dǎo)的HRMECs新生血管形成的影響:細(xì)胞隨機(jī)分為正常糖對(duì)照組(5.5mmol/L glucose,Control)、中度高糖(15 mmol/L glucose,MHG)、載體對(duì)照組(Scr si RNA轉(zhuǎn)染,Scr si RNA)、中度高糖+載體對(duì)照組(Scr si RNA+15 mmol/L glucose,Scr si RNA+MHG)、TXNIP si RNA轉(zhuǎn)染組(TXNIP si RNA單純轉(zhuǎn)染,TXNIP si RNA)、中度高糖+TXNIP si RNA轉(zhuǎn)染組(TXNIP si RNA+15 mmol/L glucose,TXNIP si RNA+MHG)、中度高糖+抗氧化劑NAC組(NAC+15 mmol/L glucose,NAC+MHG)。分組刺激后進(jìn)行細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn),Transwell遷移實(shí)驗(yàn),Matrigel管腔形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HRMECs新生血管形成情況。并用蛋白免疫印跡法檢測(cè)敲除TXNIP基因?qū)HG誘導(dǎo)的HRMECs的Akt/m TOR信號(hào)通路的影響。3 TXNIP在VEGF促進(jìn)的HRMECs遷移和管腔形成中的作用。檢測(cè)TXNIP對(duì)重組人VEGF165(20 ng/ml)誘導(dǎo)的HRMECs新生血管形成的影響:細(xì)胞隨機(jī)分為正常培養(yǎng)組(Control)、VEGF165刺激組(20 ng/ml VEGF165,VEGF)、載體對(duì)照組(Scr si RNA轉(zhuǎn)染,Scr si RNA)、VEGF165+載體對(duì)照組(Scr si RNA+20 ng/ml VEGF165,Scr si RNA+VEGF)、TXNIP si RNA轉(zhuǎn)染組(TXNIP si RNA單純轉(zhuǎn)染,TXNIP si RNA)、VEGF165+TXNIP si RNA轉(zhuǎn)染組(TXNIP si RNA+20 ng/ml VEGF165,TXNIP si RNA+VEGF)、VEGF165+抗氧化劑NAC組(NAC+20ng/ml VEGF165,NAC+VEGF)。相應(yīng)細(xì)胞分組進(jìn)行CCK-8實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell遷移實(shí)驗(yàn)、Matrigel管腔形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HRMECs的新生血管活動(dòng)。Scr si RNA組和TXNIP si RNA組以VEGF165(20ng/ml)刺激5min,15min,30min,45min,1h,2h,4h后以蛋白印跡實(shí)驗(yàn)方法對(duì)各組細(xì)胞的VEGFR2、Akt及m TOR蛋白進(jìn)行定量分析。4 TXNIP基因敲除對(duì)小鼠視網(wǎng)膜新生血管的影響。本研究以6周齡C57BL/6J背景的野生型小鼠(Wild type,WT)及相同背景的TXNIP基因敲除小鼠(TXNIP-/-)為動(dòng)物模型;TXNIP基因敲除鼠模型的構(gòu)建采用TALEN技術(shù),用PCR實(shí)驗(yàn)檢測(cè)其子代的基因表型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為2組,野生型C57BL/6J小鼠組(WT)及TXNIP基因敲除小鼠組(TKO),每組小鼠各6只。小鼠處死后完整取出眼球,將其以無(wú)菌生理鹽水充分沖洗。手術(shù)顯微鏡下以15°側(cè)切刀沿角膜緣切開(kāi)眼球,去除角膜、晶體和玻璃體,沿鞏膜完整剝離神經(jīng)視網(wǎng)膜組織,并去除視網(wǎng)膜粘附的脈絡(luò)膜組織及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。將提取的視網(wǎng)膜組織環(huán)形剪除約0.2mm寬周邊視網(wǎng)膜組織,以視神經(jīng)為中心,用小梁剪剪為均勻的4塊視網(wǎng)膜組織。將視網(wǎng)膜組織放入預(yù)冷的無(wú)血清ECM培養(yǎng)基中2小時(shí)。來(lái)源于同一眼球的視網(wǎng)膜組織塊分到不同的刺激組。將視網(wǎng)膜組織平鋪在提前凝固的Matrigel基質(zhì)膠上,神經(jīng)纖維層面朝上,并使視網(wǎng)膜的邊緣與基質(zhì)膠充分接觸。平鋪好視網(wǎng)膜組織后在其上再加入液態(tài)的1:1培養(yǎng)基比例的基質(zhì)膠300ml,室溫放置1h固定�；|(zhì)膠凝固后在每個(gè)孔內(nèi)放入不同刺激的培養(yǎng)基500ml,分別為:Control組(無(wú)刺激物培養(yǎng)基);中度高糖組(15 mmol/L glucose,MHG);VEGF組(20ng/ml VEGF);中度高糖+VEGF組(15 mmol/L glucose+20ng/ml VEGF,MHG+VEGF)。每2天換一次培養(yǎng)基。實(shí)驗(yàn)第10天在倒置顯微鏡下觀察視網(wǎng)膜新生血管長(zhǎng)出情況并拍照。結(jié)果:1中度高糖通過(guò)激活HRMECs的Akt/m TOR通路誘導(dǎo)遷移和管腔形成,但不引起HRMECs增殖。1)HRMECs在不同濃度高糖培養(yǎng)24小時(shí)后,通過(guò)CCK-8實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)其吸光度。結(jié)果表明無(wú)論是MHG組還是HG組細(xì)胞增殖較對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P0.05)。2)通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell遷移實(shí)驗(yàn)方法研究不同濃度高糖對(duì)HRMECs遷移能力的影響,MHG組與對(duì)照組相比有顯著性差異(P0.01),而HG組與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異(P0.05)。3)通過(guò)使用Matrigel管腔形成實(shí)驗(yàn)的方法研究不同濃度高糖對(duì)于HRMECs管腔形成的影響。MHG組HRMECs管腔總長(zhǎng)度較對(duì)照組有明顯的增加(P0.05),HG組HRMECs管腔總長(zhǎng)度較對(duì)照組無(wú)顯著性差異(P0.05)。4)收集在MHG刺激下不同時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞培養(yǎng)基上清液,并用ELISA試劑盒分析其VEGF含量。結(jié)果表明,HRMECs本身自分泌的VEGF量極少,并且MHG并不影響HRMECs自分泌VEGF含量的變化(P0.05)。5)通過(guò)蛋白印跡實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)Akt和m TOR的磷酸化變化,結(jié)果顯示,MHG組Akt及其下游通路m TOR的磷酸化較對(duì)照組增加(P0.05)2敲除HRMECs細(xì)胞的TXNIP抑制MHG引起的Akt/m TOR信號(hào)通路激活,進(jìn)而降低MHG引起的遷移和管腔形成能力。1)通過(guò)蛋白印跡實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)HRMECs在不同MHG刺激時(shí)間下的TXNIP變化。結(jié)果顯示TXNIP在2h、4h、6h表達(dá)升高(P0.05或P0.01)。2)MHG刺激會(huì)短暫性的升高ROS,分別在5 min,30min,45min的時(shí)間點(diǎn)與對(duì)照組有顯著性差異(P0.05或P0.01)。而1h至24H其細(xì)胞內(nèi)ROS較正常無(wú)顯著性差異(P0.05)。3)用TXNIP小干擾RNA(TXNIP si RNA)轉(zhuǎn)染HRMECs,并用載體對(duì)照組小干擾RNA(Scrambled si RNA,Scr si RNA)作對(duì)照組,研究TXNIP基因敲除對(duì)HRMECs細(xì)胞新生血管活動(dòng)的影響。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)及Transwell遷移實(shí)驗(yàn)及Matrigel管腔形成實(shí)驗(yàn)表明,TXNIP si RNA組在MHG刺激下的新生血管能力明顯下降(P0.01)。4)敲除TXNIP基因阻斷了MHG對(duì)于HRMECs的Akt/m TOR信號(hào)通路的激活(P0.01)。5)抗氧化劑NAC也可以降低MHG引起的遷移和管腔形成能力(P0.01)。3敲除TXNIP基因阻礙VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2信號(hào)通路激活,進(jìn)而降低VEGFR2引起的HRMECs新生血管活動(dòng)。1)HRMECs在VEGF下,其細(xì)胞增殖能力、遷移能力、管腔形成能力明顯增加(P0.01)。2)敲除TXNIP基因后降低了VEGF誘導(dǎo)的HRMECs新生血管活動(dòng)(P0.01)。3)敲除TXNIP基因降低了VEGF引起的HRMECs細(xì)胞的VEGFR2及其下游通路Akt/m TOR激活(P0.01)。4)使用NAC后,VEGF誘導(dǎo)的HRMECs新生血管活動(dòng)均有降低(P0.01)。4 TXNIP基因敲除對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠視網(wǎng)膜新生血管的影響1)在缺乏VEGF刺激的條件下,體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜生長(zhǎng)出新生血管芽的能力非常低,VEGF+MHG組較VEGF組小鼠視網(wǎng)膜新生血管能力增強(qiáng)(P0.05)。2)TKO小鼠視網(wǎng)膜新生血管能力明顯降低(P0.01)。3)TXNIP基因敲除對(duì)于小鼠玻璃體內(nèi)VEGF含量無(wú)明細(xì)影響。結(jié)論:1中度高糖能引起HRMECs的遷移和管腔形成。這并不是由中度高糖刺激HRMECs自分泌產(chǎn)生更多的VEGF引起,而是通過(guò)激活A(yù)kt/m TOR通路引起的。同時(shí)中度高糖也能引起HRMECs細(xì)胞內(nèi)ROS的短暫升高。2中度高糖能誘導(dǎo)HRMECs的TXNIP過(guò)表達(dá),當(dāng)敲除HRMECs的TXNIP后,中度高糖引起的HRMECs遷移和管腔形成能力將被抑制。同時(shí)其激活A(yù)kt/m TOR信號(hào)通路的能力也被抑制�？寡趸瘎㎞AC也可以抑制中度高糖誘導(dǎo)的HRMECs遷移和管腔形成能力。3敲除HRMECs的TXNIP將會(huì)抑制VEGF誘導(dǎo)的新生血管活動(dòng),同時(shí)會(huì)抑制VEGF激活VEGFR2及其下游通路Akt/m TOR.4中度高糖+VEGF刺激比單純使用VEGF刺激更能促進(jìn)小鼠體外培養(yǎng)視網(wǎng)膜產(chǎn)生新生血管。TXNIP基因敲除小鼠的視網(wǎng)膜新生血管能力明顯降低。但TXNIP基因敲除鼠的玻璃體內(nèi)VEGF含量和WT小鼠沒(méi)有明顯差別。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R774.1

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10 許玲俐;王凱軍;;高氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管過(guò)程中不同細(xì)胞因子mRNA表達(dá)水平的檢測(cè)[A];2011年浙江省眼科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 段佳良;硫氧還蛋白相互作用蛋白在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用及機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

2 鄒賀;整合素連接激酶與視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)性研究[D];吉林大學(xué);2007年

3 王偉;內(nèi)皮抑素基因轉(zhuǎn)移抑制視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2003年

4 胡曼;1-磷酸鞘氨醇受體2抑制劑對(duì)小鼠視網(wǎng)膜新生血管抑制作用的研究[D];中南大學(xué);2012年

5 白熠洲;重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)小鼠氧致視網(wǎng)膜新生血管的抑制作用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

6 晏穎;15-脂氧合酶-1在缺氧導(dǎo)致的視網(wǎng)膜新生血管性疾病中的作用機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2012年

7 黎智;15-脂氧合酶-1基因轉(zhuǎn)移抑制氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管的作用及機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2013年

8 梁舒;細(xì)胞粘附激酶β信號(hào)通路在氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管中的作用及厄貝沙坦、氟伐他汀的干預(yù)研究[D];蘇州大學(xué);2010年

9 王猛;ANXA2在視網(wǎng)膜新生血管形成過(guò)程中的表達(dá)及作用機(jī)制[D];青島大學(xué);2012年

10 韓金棟;腺病毒介導(dǎo)p21抑制視網(wǎng)膜新生血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 阮露;Ang/Tie2與VEGF/VEGFR信號(hào)通路對(duì)視網(wǎng)膜新生血管及血管發(fā)育的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 王夢(mèng)嬌;胰島素樣生長(zhǎng)因子1對(duì)人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞作用和機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

3 劉鵬飛;促紅細(xì)胞生成素受體抗體抑制小鼠視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

4 種澤龍;2型糖尿病視網(wǎng)膜新生血管的危險(xiǎn)因素研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

5 萬(wàn)磊;乙酰肝素酶與鼠視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2009年

6 劉鶴南;腎素—血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑抑制視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

7 楊柳;視網(wǎng)膜新生血管動(dòng)物模型的制作及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[D];青島大學(xué);2003年

8 解孝鋒;血管抑素對(duì)視網(wǎng)膜新生血管抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2004年

9 何華;奧曲肽對(duì)氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

10 李娟;染料木黃酮抑制視網(wǎng)膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：1265175