本文關(guān)鍵詞：HSP27在糖尿病膀胱功能障礙中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景:糖尿病膀胱功能障礙(Diabetic Bladder Dysfunction,DBD)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥。又稱糖尿病性膀胱病(Diabetic cystopathy,DCP),發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與高血糖導(dǎo)致的膀胱逼尿肌功能障礙和外周自主神經(jīng)病變相關(guān),且肌源性和神經(jīng)源性兩大因素協(xié)同發(fā)揮作用,最終通過(guò)膀胱興奮性、順應(yīng)性、收縮性的改變導(dǎo)致DM膀胱功能受損。膀胱逼尿肌細(xì)胞的變化直接體現(xiàn)上述損傷改變。DM膀胱逼尿肌超微結(jié)構(gòu)的改變,細(xì)胞相關(guān)收縮蛋白的結(jié)構(gòu)受損是膀胱逼尿肌收縮功能障礙最主要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此如何有效保護(hù)逼尿肌結(jié)構(gòu)、促進(jìn)其恢復(fù)具有重要的臨床意義。新研究提示熱休克蛋白27(heat shock protein27,HSP27)起穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的作用,同時(shí)發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)平滑肌收縮的作用。鈣介質(zhì)素(Caldesmon,Ca D)是一種細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白,在調(diào)節(jié)平滑肌收縮中起著非常重要的作用,而在DM表達(dá)增高。新近研究表明,HSP27的磷酸化能競(jìng)爭(zhēng)性抑制Ca D與原肌球蛋白(Tropomyosin,TM)的結(jié)合影響結(jié)腸平滑肌的收縮。我們課題組前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明HSP27在DBD大鼠膀胱中表達(dá)下降,提示HSP27與Ca D的相互作用可能與DBD中膀胱收縮功能障礙發(fā)生有密切聯(lián)系。如果這一過(guò)程參與了DBD膀胱收縮功能障礙的發(fā)病,那么調(diào)節(jié)HSP27的表達(dá)或磷酸化水平,增加HSP27對(duì)Ca D調(diào)節(jié)作用,是否能對(duì)膀胱收縮功能有保護(hù)作用,其具體機(jī)制是什么是本課題希望解決的問(wèn)題。本課題對(duì)逼尿肌細(xì)胞中HSP27及Ca D的研究有助于深入理解DBD的發(fā)生機(jī)制、探索逼尿肌收縮功能障礙的保護(hù)措施和治療靶點(diǎn)并為預(yù)后評(píng)估提供新的依據(jù)。DBD發(fā)病率高,臨床療效差。DBD是DM的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥,占DM患者的40%-100%。即使在血糖控制穩(wěn)定的患者中,仍有25%的DBD發(fā)病率。DBD起病隱匿,進(jìn)展無(wú)癥狀,易被醫(yī)患雙方忽視,最終出現(xiàn)包括慢性尿潴留,充盈性尿失禁,伴不可逆性或繼發(fā)性尿路感染,反流性腎積水,腎功能損害等在內(nèi)的由于膀胱收縮功能障礙所引起的嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的并發(fā)癥。DBD膀胱在超微結(jié)構(gòu)常以逼尿肌的退化性改變?yōu)橹饕卣鳌＜〗z滑行理論解釋了肌收縮原理。不同于骨骼肌,因?yàn)闆](méi)有肌鈣蛋白,平滑肌的收縮需要更多的依賴類似于肌鈣蛋白作用的細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白來(lái)介導(dǎo),從而實(shí)現(xiàn)在缺乏肌鈣蛋白和胞質(zhì)Ca2+變化的情況下,經(jīng)由這些細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白介導(dǎo)以及這種介導(dǎo)上游的某種調(diào)控機(jī)制來(lái)共同完成平滑肌的收縮。DM中膀胱逼尿肌(detrusor smooth muscle,DSM)的功能發(fā)生改變,這種改變與其收縮相關(guān)蛋白及上游調(diào)控機(jī)制的關(guān)系尚不清楚。HSP27作為一種重要的分子伴侶,平滑肌組織在應(yīng)激狀態(tài)下HSP27的表達(dá)和活化狀態(tài)可代償性增加并有助于維持和重建肌細(xì)胞的收縮功能。磷酸化后HSP27產(chǎn)生功能活性。蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)是HSP27磷酸化的上游信號(hào)通路。p-HSP27Ser15、p-HSP27 Ser78和p-HSP27 Ser82是熱休克蛋白27的p38 MAPK途徑可激活的磷酸化位點(diǎn),Ser15位于N,Ser78、Ser82位于C端。磷酸化的HSP27可通過(guò)抑制絲狀肌動(dòng)蛋白(F-Actin)的解聚和促進(jìn)球狀肌動(dòng)蛋白(G-Actin)的聚合發(fā)揮穩(wěn)定平滑肌細(xì)胞骨架和增強(qiáng)細(xì)胞收縮力的功能,但是HSP27對(duì)肌動(dòng)蛋白的聚合和穩(wěn)定作用機(jī)制目前尚不完全清楚。HSP27在糖尿病膀胱平滑肌收縮功能中的作用亦尚未見(jiàn)報(bào)道。Ca D及TM為代表的細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白,在調(diào)節(jié)平滑肌收縮中起著非常重要的作用。Ca D大小為-87KD,是一種細(xì)肌絲相關(guān)蛋白,能與Actin和TM結(jié)合,此時(shí)TM位于Actin單體的外緣,封閉了Actin上的myosin的結(jié)合位點(diǎn),阻礙myosin的頭部與Actin的結(jié)合,從而調(diào)節(jié)平滑肌的收縮。近期研究表明,在兔DBD模型中,膀胱逼尿肌的Ca D、TM等種細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白的表達(dá)增高,膀胱逼尿肌的收縮力降低,但其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制不清楚。磷酸化HSP27可與Ca D結(jié)合,導(dǎo)致Ca D與TM的解離,從而暴露出Actin上的mysoin的頭部結(jié)合位點(diǎn),myosin與Actin的結(jié)合,調(diào)節(jié)結(jié)腸平滑肌的收縮。這一作用及機(jī)制尚未在DBD中報(bào)道。我們前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在DBD大鼠逼尿肌中HSP27的表達(dá)下降,既往研究還發(fā)現(xiàn)在兔的DBD模型膀胱逼尿肌細(xì)胞中Ca D、TM等細(xì)肌絲相關(guān)收縮蛋白表達(dá)升高,但DM狀態(tài)膀胱逼尿肌收縮的調(diào)節(jié)機(jī)制不清楚。我們推測(cè):DBD逼尿肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能受損,Ca D等相關(guān)收縮蛋白表達(dá)增多,但HSP27表達(dá)下降,HSP27與Ca D結(jié)合減少,故而Ca D與TM的結(jié)合增多,TM封閉Actin上的mysoin的頭部結(jié)合位點(diǎn),從而致膀胱逼尿肌處于舒張狀態(tài),逼尿肌收縮無(wú)力。本研究的主要策略:本項(xiàng)目擬選ZDF大鼠作為DM大鼠模型,并利用HSP27特異性磷酸化抗體,檢測(cè)DBD逼尿肌HSP27表達(dá)及磷酸化水平的改變;以及調(diào)節(jié)HSP27磷酸化后離體逼尿肌條收縮相關(guān)功能的變化,初步驗(yàn)證HSP27對(duì)DBD后逼尿肌收縮功能的影響;為了明確HSP27的表達(dá)及磷酸化與Ca D、TM等相關(guān)收縮蛋白之間的相互作用在DBD的關(guān)系,我們通過(guò)調(diào)節(jié)體外培養(yǎng)逼尿肌細(xì)胞中HSP27的磷酸化水平改變(基因轉(zhuǎn)染)后檢測(cè)HSP27與Ca D、TM的共表達(dá)變化;激光共聚焦檢測(cè)磷酸化HSP27與Ca D等收縮相關(guān)蛋白的相互定位關(guān)系,探討其在穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)平滑肌收縮中的作用機(jī)制。研究一調(diào)節(jié)HSP27磷酸化改變糖尿病大鼠的膀胱收縮功能的研究目的:研究正常大鼠與ZDF(zucker diabetic fatty)糖尿病大鼠膀胱收縮功能的差異,超微結(jié)構(gòu)差異。方法:將2月齡ZDF雄性大鼠DM組(n=20)高糖高脂飼養(yǎng),將2月齡SD雄性大鼠對(duì)照組(n=20)正常飲食條件下飼養(yǎng),16周后檢測(cè)大鼠的空腹血糖,行尿動(dòng)力學(xué)檢測(cè)(膀胱殘余尿量、最大膀胱容量、最大膀胱壓力);透射電鏡檢測(cè)DM組與對(duì)照組膀胱逼尿肌組織超微結(jié)構(gòu)改變情況;用HSP27磷酸化p38MAPK途徑的特異性抑制劑和激動(dòng)劑SB203580(C21H16FN3OS)和Anisomysin(ab120495 C14H19NO4)預(yù)處理肌條,分別檢測(cè)HSP27去磷酸化或過(guò)磷酸化對(duì)肌條收縮力和收縮頻率的影響。結(jié)果:DM組膀胱收縮功能和逼尿肌牽張力低于SD組大鼠,糖尿病大鼠膀胱逼尿肌超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯退行性變化。DM組牽張力顯著低于SD組;HSP27磷酸化途徑特異性的抑制劑SB203580刺激肌條后DM組及SD組肌條牽張力降低;HSP27磷酸化途徑特異性的激動(dòng)劑Anisomysin刺激后DM組及SD組肌條收縮力升高。SD組抑制后牽張力與未經(jīng)處理DM組無(wú)顯著差異;DM組抑制后與未經(jīng)處理DM組無(wú)顯著差異;DM組激動(dòng)后牽張力與未經(jīng)處理SD組無(wú)顯著差異。結(jié)論:1.DBD膀胱收縮力顯著降低ZDF糖尿病雄性大鼠是理想的2型糖尿病研究動(dòng)物模型,血糖明顯高于正常大鼠,膀胱逼尿肌最大排尿壓力顯著低于正常大鼠。2.DBD膀胱結(jié)構(gòu)退化用電子顯微鏡檢測(cè)逼尿肌超微結(jié)構(gòu)與對(duì)照相比,糖尿病組ZDF大鼠的逼尿肌細(xì)胞肥厚、腫脹,細(xì)胞內(nèi)肌絲減少和萎縮。3.DBD的逼尿肌牽張力明顯低于正常組,趨勢(shì)與膀胱排尿壓一致。4.DBD中HSP27磷酸化起重要的調(diào)節(jié)作用:針對(duì)正常組,下調(diào)其HSP27的磷酸化水平,牽張力可降低到與糖尿病組相近;針對(duì)糖尿病組,上調(diào)其HSP27的磷酸化水平,牽張力可接近正常組;而下調(diào)其HSP27的磷酸化水平,牽張力無(wú)更明顯降低。研究二高糖對(duì)大鼠逼尿肌組織及細(xì)胞的HSP27及磷酸化水平Ca D、TM的表達(dá)影響及機(jī)制研究目的:研究糖尿病膀胱組織HSP27及其磷酸化位點(diǎn)Ser15、Ser78、Ser82以及Ca D、TM的表達(dá)差異;不同濃度葡萄糖是否對(duì)逼尿肌細(xì)胞HSP27及磷酸化水平表達(dá)和相關(guān)收縮蛋白Ca D、TM的表達(dá)有影響;3 D-HSP27和3G-HSP27經(jīng)慢病毒轉(zhuǎn)染逼尿肌細(xì)胞后是否對(duì)HSP27及相關(guān)收縮蛋白Ca D、TM的表達(dá)有影響。方法:利用免疫熒光染色,組織學(xué)檢測(cè)DM組與對(duì)照組膀胱HSP27和Ca D、TM的表達(dá)與分布情況;用QRT-PCR和Western-blot的方法檢測(cè)DM膀胱及對(duì)照組膀胱中HSP27的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平差異。利用特異性的磷酸化抗體標(biāo)記檢測(cè)HSP27 Ser15、Ser78和Ser82的磷酸化水平變化。用QRT-PCR和Western-blot的方法檢測(cè)DM膀胱及對(duì)照組膀胱中Ca D、TM等相關(guān)收縮蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平差異。SD大鼠斷頸處死,超凈工作臺(tái)內(nèi)開(kāi)腹,取出膀胱,去黏膜層并剪碎后移入10ml 0.1%膠原酶P消化液的離心管中,37℃孵育45min到1h,漂洗后細(xì)胞懸液重懸于含10%FBS的DMEM培養(yǎng)基中;培養(yǎng)基中正常葡萄糖濃度(5m M)為對(duì)照組,高葡萄糖濃度(50m M)為干預(yù)組,通過(guò)免疫熒光染色和westernblot檢測(cè)48h后HSP27在逼尿肌細(xì)胞表達(dá)和磷酸化水平,通過(guò)QRT-PCR和Western-blot的方法檢測(cè)逼尿肌細(xì)胞中Ca D、TM的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平差異。構(gòu)建、純化LV5-3G-HSP27和LV5-3D-HSP27過(guò)表達(dá)慢病毒包裝,通過(guò)LV5-3G-HSP27 homo、LV5-3D-HSP27 homo及LV5 NC陰性對(duì)照病慢毒載體系統(tǒng)轉(zhuǎn)染逼尿肌細(xì)胞。細(xì)胞在靜息狀態(tài)或0.1u M乙酰膽堿刺激后,收集體外培養(yǎng)的逼尿肌細(xì)胞裂解后提取細(xì)胞蛋白,然后通過(guò)免疫共沉淀和免疫印跡技術(shù)分析磷酸化的HSP27與收縮相關(guān)蛋白(Ca D、TM)的結(jié)合能力。將p EYFP-HSP27分別和p ECFP-Ca D、p ECFP-TM的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染膀胱逼尿肌細(xì)胞,培養(yǎng)48h后,激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)蛋白共定位情況。結(jié)果:膀胱組織中HSP27在糖尿病膀胱大鼠模型中表達(dá)下降,并且其三個(gè)磷酸化亞型(Ser15、Ser78和Ser82)均顯著低于正常對(duì)照組;而Ca D和TM顯著高于正常對(duì)照組;高糖培養(yǎng)組的SD大鼠逼尿肌細(xì)胞數(shù)明顯低于正常糖濃度。逼尿肌細(xì)胞培養(yǎng)中,QRT-PCR檢測(cè)高糖培養(yǎng)組Ca D和TM在逼尿肌細(xì)胞的表達(dá)高于正常糖濃度組;免疫熒光檢測(cè)HSP27在高糖培養(yǎng)組中表達(dá)下降,并且其三個(gè)磷酸化亞型(Ser15、Ser78和Ser82)均顯著低于正常對(duì)照組;Western blot檢測(cè)高糖組下HSP27在糖尿病膀胱大鼠模型中表達(dá)下降,并且其三個(gè)磷酸化亞型(Ser15、Ser78和Ser82)均顯著低于正常對(duì)照組,而Ca D和TM顯著高于正常對(duì)照組。LV5-3D-HSP27過(guò)表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的膀胱平滑肌細(xì)胞,HSP27與Ca D共沉淀增加,LV5-3G-HSP27過(guò)表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的膀胱平滑肌細(xì)胞,HSP27與Ca D共沉淀減少,HSP27和TM共沉淀呈陰性;激光共聚焦下p EYFP-HSP27和p ECFP-Ca D共轉(zhuǎn)染組HSP27的分布與Ca D分布共定位非常接近,p EYFP-HSP27和p ECFP-TM共轉(zhuǎn)染組HSP27的分布與TM分布無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論:1.HSP27及其磷酸化水平在糖尿病膀胱組織和體外高糖培養(yǎng)的逼尿肌細(xì)胞中表達(dá)、分布和轉(zhuǎn)錄水平降低,而Ca D和TM平滑肌收縮相關(guān)蛋白表達(dá)和分布增高;其中HSP27磷酸化水平的下調(diào)使逼尿肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)失去穩(wěn)定性,是糖尿病膀胱收縮功能降低的主要原因之一。2.膀胱逼尿肌收縮機(jī)制之一可能為:磷酸化的HSP27增加了Ca D與其的結(jié)合,并使之發(fā)生結(jié)構(gòu)變異,釋放出TM,結(jié)合肌動(dòng)蛋白產(chǎn)生收縮;而糖尿病狀態(tài)下,低磷酸化水平的HSP27結(jié)合Ca D能力降低,Ca D與TM更多的綁定在一起,而TM無(wú)法與肌動(dòng)蛋白結(jié)合,使收縮力下降。綜上所述,我們?cè)诮M織層面利用2型糖尿病ZDF雄性大鼠模型完成膀胱壓力測(cè)試及對(duì)超微結(jié)構(gòu)的觀察,并揭示高糖中HSP27磷酸化表達(dá)下降使逼尿肌的收縮結(jié)構(gòu)和收縮功能活性下調(diào)可能是DBD的發(fā)病機(jī)制。其中收縮力的下調(diào)可以通過(guò)HSP27磷酸化的抑制劑或激動(dòng)劑所改變。2型大鼠模型中將DBD與HSP27的磷酸化及相關(guān)收縮蛋白對(duì)平滑肌收縮功能的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來(lái),來(lái)探尋DBD肌源性改變的趨勢(shì)及其機(jī)制。在細(xì)胞層面研究高糖對(duì)大鼠膀胱逼尿肌相關(guān)收縮蛋白及磷酸化轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的影響。并揭示高糖下調(diào)了HSP27及其磷酸化水平,而上調(diào)了Ca D和TM的表達(dá)。在通過(guò)過(guò)磷酸化的HSP27經(jīng)慢病毒轉(zhuǎn)染逼尿肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)HSP27磷酸化激活了Ca D的磷酸化并與之結(jié)合,使被Ca D綁定的TM釋放而促進(jìn)收縮的發(fā)生,從而解釋了糖尿病的氧化應(yīng)激從上游下調(diào)了HSP27磷酸化而上調(diào)了Ca D,而Ca D的活性也需要在磷酸化的HSP27激活下與HSP27結(jié)合發(fā)生結(jié)構(gòu)變異才能釋放TM,使肌肉收縮。故可以作出以下推測(cè):(1)糖尿病導(dǎo)致HSP27和磷酸化的HSP27減少,這種下調(diào)導(dǎo)致Ca D更多的與TM綁定而收縮功能下降;糖尿病導(dǎo)致氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了更多的Ca D,而上調(diào)的Ca D因?yàn)槿狈α姿峄疕SP27的激活失去活性,導(dǎo)致其也綁定了更多的TM;這是DBD中HSP27參與調(diào)節(jié)的收縮功能降低的主要機(jī)制;(2)可能TM活性也需要磷酸化HSP27來(lái)激活,糖尿病誘導(dǎo)TM表達(dá)增多同時(shí)因?yàn)榻档偷牧姿峄疕SP27而減少了激活,也導(dǎo)致DBD中TM不能結(jié)合肌動(dòng)蛋白實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)收縮的活性。綜上,糖尿病狀態(tài)下,因?yàn)楦哐堑挠绊?HSP27、磷酸化HSP27以及逼尿肌細(xì)肌絲收縮相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)生改變并均處于低活性狀態(tài),這使作用相當(dāng)于骨骼肌中肌鈣蛋白的這組平滑肌肌絲運(yùn)動(dòng)相關(guān)蛋白對(duì)收縮的開(kāi)關(guān)調(diào)節(jié)功能難以保持在正常水平上。該推測(cè)揭示了DBD發(fā)生的肌源性相關(guān)的分子病理生理學(xué)機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R587.2

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5 仝小林;糖尿病慢性并發(fā)癥論治[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2003年

6 汪敏;糖尿病皮膚易損元兇找到[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2003年

7 林蘭;中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病的前景[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2007年

8 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科主任 梁曉春;糖尿病周圍神經(jīng)病變的中西醫(yī)治療進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

9 本報(bào)記者 劉艷芳;糖尿病干預(yù)不能忽視抗氧化[N];中國(guó)食品報(bào);2012年

10 譚小月;糖尿病與腎病關(guān)系研究的新進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 周鵬;HSP27在糖尿病膀胱功能障礙中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 馮偉偉;蘋果酸鉻對(duì)2型糖尿病大鼠的降血糖活性、作用機(jī)制及安全性初探[D];江蘇大學(xué);2015年

3 劉宇;糖尿病來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的相關(guān)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 李維辛;GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病的循證評(píng)價(jià)和對(duì)糖尿病大鼠胃動(dòng)力影響的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2012年

5 田麗;糖尿病周圍神經(jīng)病運(yùn)動(dòng)纖維的早期評(píng)價(jià)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

6 柳忠豪;糖尿病對(duì)口腔種植體骨整合影響的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

7 李波;飽和富氫液對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

8 米佳;Vaspin調(diào)控糖尿病炎癥通路及苦酸通調(diào)法的干預(yù)機(jī)制研究[D];長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 林宣佑;從SCAP/SREBP脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑探討苦酸通調(diào)方調(diào)控2型糖尿病胰島素抵抗的作用機(jī)制[D];長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 齊月;木丹顆粒治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的實(shí)驗(yàn)研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 田寶明;低血糖指數(shù)掛面的研制及其對(duì)糖尿病大鼠糖脂代謝影響的研究[D];西南大學(xué);2015年

2 黃瓊;姜黃素對(duì)糖尿病大鼠肺組織損傷的保護(hù)作用及其可能機(jī)制[D];湖北科技學(xué)院;2015年

3 褚淑蕾;PI3k-Akt信號(hào)通路在2型糖尿病大鼠易發(fā)心房顫動(dòng)中的介導(dǎo)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 石鷹;二膦酸鹽對(duì)糖尿病大鼠下頜骨骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

5 鄭嫦;CNP對(duì)Ach引起的糖尿病大鼠胃平滑肌收縮增強(qiáng)的影響及IGF-1的干預(yù)效應(yīng)[D];延邊大學(xué);2015年

6 李寧;益氣養(yǎng)陰活血方對(duì)糖尿病大鼠大血管NF-κB表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王婉秋;辛伐他汀對(duì)2型糖尿病動(dòng)脈硬化大鼠血漿VEGF、TGF-β1及CTRP3水平的影響研究[D];石河子大學(xué);2015年

8 宋倩;2型糖尿病患者血清TLR-4水平與骨密度及影響因素關(guān)系研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 王麗霞;TLR4及相關(guān)炎癥因子在糖尿病大鼠心臟、肝臟和腎臟中的表達(dá)[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 孫雪培;極長(zhǎng)鏈脂肪酸與2型糖尿病大鼠腦Aβ生成的關(guān)系研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1257472