本文關(guān)鍵詞：山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對STEMI直接PCI患者心肌再灌注的保護(hù)性研究

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【摘要】：對于急性心肌梗死(AMI)患者,快速、完全、持續(xù)的冠脈再通伴有充分的心肌組織灌注方為有效的再灌注治療方法。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)通過開通閉塞的梗死相關(guān)動脈(IRA),恢復(fù)心外膜的冠脈血流,是當(dāng)前治療AMI的有效手段,其明顯降低了患者的病死率和致殘率。然而,有研究發(fā)現(xiàn)約10%-30%的患者中,AMI直接PCI術(shù)后發(fā)生了無復(fù)流現(xiàn)象(NR)。冠狀動脈造影(CAG)表現(xiàn)為:雖然心外膜的大血管開通后,恢復(fù)了前向血流,卻未能獲得有效的心肌組織灌注,達(dá)到挽救和保護(hù)瀕死心肌的效果。因此,如何早期識別、預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生,是臨床醫(yī)師在AMI救治過程中亟待解決的課題。尼可地爾通過激活A(yù)TP敏感性鉀(KATP)通道,降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,防止鈣超載,產(chǎn)生類似缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng),可減輕心肌缺血再灌注損傷。同時作為硝酸鹽的煙酰胺衍生物,誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮(NO)樣作用,激活鳥苷酸環(huán)化酶,從而使冠脈微循環(huán)擴(kuò)張。國內(nèi)外相關(guān)尼可地爾對PCI術(shù)后心臟保護(hù)作用的研究顯示:應(yīng)用尼可地爾可預(yù)防AMI直接PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生,而對于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用尼可地爾是否可減少AMI直接PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生及其機(jī)制仍不清楚,其安全有效的劑量尚待探討。山莨菪堿作為具有多種藥理學(xué)作用的一種膽堿能受體阻滯劑,不僅可以擴(kuò)張冠脈微血管,改善冠脈微循環(huán)灌注,在一定范圍內(nèi)還可以提升心率、血壓及冠脈平均灌注壓,并兼有增加心肌收縮力,有助于維持血流動力學(xué)狀態(tài)的穩(wěn)定。我中心既往的研究發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿可逆轉(zhuǎn)AMI直接PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生,然而,對于急性下壁心肌梗死(AIMI)患者冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾預(yù)防和減少無復(fù)流的發(fā)生尚未有研究,兩者結(jié)合應(yīng)用的安全性及有效性也有待評價。對比劑腎病(CIN)是CAG或PCI過程中應(yīng)用對比劑所發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥。在AMI直接PCI的患者中,CIN的發(fā)生率約為10%-20%,在糖尿病等高危人群中發(fā)生率可能會更高。已有報告山莨菪堿有助于預(yù)防AMI直接PCI術(shù)后CIN的發(fā)生,冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾是否對CIN有更為顯著的防治效果仍有待研究探討。AMI直接PCI術(shù)后無復(fù)流和CIN的發(fā)生均與心臟及腎臟的微循環(huán)灌注受損有關(guān)。因此山莨菪堿和尼可地爾聯(lián)合應(yīng)用可以通過不同的途徑與機(jī)制增加并改善兩者的微循環(huán)灌注,起到增效協(xié)同的心腎保護(hù)作用。本系列研究分為三部分:第一部分探討STEMI患者直接PCI術(shù)前預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可地爾,對PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)防作用、心肌組織再灌注的保護(hù)作用及其量效關(guān)系;第二部分評價急性下壁心肌梗死(AIMI)患者直接PCI術(shù)前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾,對無復(fù)流的預(yù)防和心肌微循環(huán)灌注的改善作用;第三部分是以AMI直接PCI合并糖尿病的患者為研究對象,評價冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對PCI術(shù)后CIN的防治效果。第一部分冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可地爾對STEMI直接PCI患者心肌灌注的改善作用目的:探討STEMI患者直接PCI術(shù)前預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用不同劑量的尼可地爾,對PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)防作用、心肌組織再灌注的保護(hù)作用及其量效關(guān)系。方法:采取前瞻性、隨機(jī)、對照的研究方法,入選發(fā)病在12h內(nèi)行直接PCI的STEMI患者。所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者隨機(jī)分為三組:對照組(Group C):冠脈內(nèi)注射等容積生理鹽水(3ml);標(biāo)準(zhǔn)劑量尼可地爾組(Group SN):冠脈內(nèi)注射尼可地爾2mg/3ml;大劑量尼可地爾組(Group HN):冠脈內(nèi)注射尼可地爾4mg/3ml。三組均于IRA開通前,冠脈有前向血流時冠脈內(nèi)注射。給藥前后分別記錄冠脈壓力,應(yīng)用冠脈定量分析(QCA)方法測量術(shù)前及術(shù)后IRA的TIMI血流分級、TIMI心肌灌注分級(TMPG)、血栓負(fù)荷積分,以上測定由兩位冠脈介入治療專家完成。比較三組間CK-MB、c Tn I峰值、PCI術(shù)前及術(shù)后血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、血小板平均體積(MPV)有無差異。超聲心動圖測定LVEF來評價心功能。術(shù)前及術(shù)后90min記錄心電圖,以ST段回落(STR)評價術(shù)后IRA的再灌注效果,計算三組完全STR(術(shù)后90min時心電圖ST段抬高之和較入院時下降≥70%)比例。隨訪觀察三組患者PCI術(shù)后住院期間主要不良心臟事件(MACEs)發(fā)生的差異。使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計,以p值小于0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:共計入選患者121例,其中對照組42例,標(biāo)準(zhǔn)劑量尼可地爾組40例,大劑量尼可地爾組39例。與對照組相比,標(biāo)準(zhǔn)劑量和高劑量尼可地爾組術(shù)后TIMI血流3級、TMPG 3級和STR的比例均明顯升高(TIMI血流3級:73.8%vs.82.5%vs.82.1%,P=0.047;TMPG 3級:61.9%vs.77.5%vs.79.5%,P=0.046;STR:66.7%vs.80.0%vs.82.1%,P=0.042);PCI術(shù)后1周LVEF大于對照組,達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義(51.9±4.5%vs.56.3±3.8%vs.58.1±3.8%,P=0.021);PCI術(shù)后CK-MB、c Tn I峰值水平均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(CK-MB:281.9±56.5U/L vs.188.6±65.5U/L vs.171.9±42.3 U/L,P=0.053;c Tn I:64.8±19.8ng/ml vs.53.4±21.1ng/ml vs.50.2±18.1ng/ml,P=0.046);術(shù)后24h血清hs-CRP水平和MPV顯著低于對照組(hs-CRP:16.1±3.2mg/L vs.13.2±2.8mg/L vs.12.6±4.5mg/L,P=0.038;MPV:9.9±1.7fl vs.9.2±1.3fl vs.9.1±1.6fl,P=0.045)。但高劑量尼可地爾組與標(biāo)準(zhǔn)劑量尼可地爾組比較,TIMI血流3級和TMPG3級的比例、冠脈內(nèi)給藥前后測定的冠狀動脈壓、完全STR比例、超聲心動圖及實驗室檢查指標(biāo)均無明顯差異。三組之間MACEs發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。多因素Logistic回歸分析提示術(shù)前冠脈舒張壓降低和血栓積分4/5級為術(shù)后心肌灌注不良的危險因素,而冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾為PCI術(shù)后心肌再灌注的保護(hù)性因素。結(jié)論:1預(yù)防性冠脈內(nèi)給予不同劑量的尼可地爾均可提高IRA再灌注區(qū)域的心肌灌注水平,減少心肌損傷與無復(fù)流的發(fā)生;2尼可地爾可抑制PCI術(shù)后的炎癥反應(yīng),有助于保護(hù)和改善梗死區(qū)域心肌微循環(huán);3尼可地爾對PCI術(shù)后心肌具有保護(hù)作用,可改善心功能4冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾具有較好的安全性,但一定范圍未表現(xiàn)出顯著的量效關(guān)系。第二部分冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對急性下壁心肌梗死直接PCI患者的心臟保護(hù)作用目的:評價急性下壁心肌梗死(AIMI)患者直接PCI術(shù)前按不同方案冠脈內(nèi)給予山莨菪堿和/或尼可地爾,對無復(fù)流的預(yù)防和心肌微循環(huán)灌注的改善作用。方法:采取前瞻性、隨機(jī)、對照的研究方法,入選發(fā)病12h內(nèi)行直接PCI的AIMI患者。所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為四組:對照組(A組):IRA開通前冠脈內(nèi)注射等容積生理鹽水(3ml);山莨菪堿組(B組):IRA開通前冠脈內(nèi)注射山莨菪堿2mg/3ml;尼可地爾組(C組):IRA開通前冠脈內(nèi)給予尼可地爾2mg/3ml;山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾組(D組):IRA開通前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿2mg/3ml和尼可地爾2mg/3ml。所有患者均行CAG和PCI治療。應(yīng)用QCA計算術(shù)前和術(shù)后的TIMI血流分級、CTFC及TMPG分級。分別在給藥前后記錄冠狀動脈收縮壓、舒張壓和平均壓。心肌梗死的面積依據(jù)心肌壞死標(biāo)志物的峰濃度來進(jìn)行評估。以STR為間接指標(biāo)來評價PCI術(shù)后心肌灌注程度。主要研究終點為TMPG 3級的發(fā)生率,記錄MACEs發(fā)生情況。應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,P值小于0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:共計入選患者104例,四組均為26例。直接PCI術(shù)后,D組中TMPG 3級的比例明顯高于其他組,并具有統(tǒng)計學(xué)差異(65.4%vs.80.8%vs.76.9%vs.88.5%,P=0.014);術(shù)后達(dá)到TIMI 3級和完全性STR的比例在D組中顯示出最高的趨勢,但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差別(TIMI 3:76.9%vs.84.6%vs.80.8%vs.92.3%,P=0.067;STR:65.4%vs.80.8%vs.80.8%vs.96.2%,P=0.052)。D組CK-MB和c Tn I的峰值是最低的(CK-MB:281.9±56.5U/L vs.243.7±58.1U/L vs.258.6±65.5U/L vs.141.9±42.3U/L,P0.001;c Tn I:64.8±19.8ng/ml vs.56.9±18.9ng/ml vs.61.4±21.1ng/ml vs.50.2±18.1ng/ml,P=0.005);而PCI術(shù)后3天LVEF是最高的(51.9±4.5%vs.56.8±4.7%vs.49.3±3.8%vs.58.1±3.8%,P0.001)。尼可地爾對患者生命征沒有顯著的影響,山莨菪堿具有適當(dāng)升高血壓和提升心率的作用。記錄的MACEs發(fā)生率各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。多變量Logistic回歸分析顯示:血栓積分4/5級和給藥前的DBP降低為心肌再灌注不良的獨立危險因素,而直接PCI術(shù)前給予2mg山莨菪堿和2mg尼可地爾為達(dá)到術(shù)后最佳心肌再灌注的保護(hù)性因素。結(jié)論:1預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾可以有效改善AIMI患者直接PCI術(shù)后冠脈血流和心肌灌注,減少無復(fù)流的發(fā)生和心肌梗死面積,明顯改善心功能;2聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿和尼可地爾具有協(xié)同作用,可以促使PCI術(shù)后心肌達(dá)到最佳灌注,未見嚴(yán)重不良反應(yīng),具有臨床可行性;3冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾可作為保護(hù)性因素,改善PCI術(shù)后心肌再灌注,血栓積分4/5級和冠脈舒張壓降低是心肌再灌注不良的獨立危險因素。第三部分預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對急性心肌梗死合并糖尿病直接PCI患者腎臟的保護(hù)作用目的:本研究以AMI合并糖尿病行直接PCI的患者為研究對象,探討冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿聯(lián)合尼可地爾對PCI術(shù)后CIN的防治效果。方法:本研究入選發(fā)病在12h之內(nèi)AMI合并糖尿病的直接PCI患者。入選患者隨機(jī)分為兩組,A組:IRA開通前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿2mg/3ml和尼可地爾2mg/3ml;B組:IRA開通前冠脈內(nèi)僅給予尼可地爾2mg/3ml和生理鹽水3ml。術(shù)中均使用非離子型對比劑碘普羅胺注射液370,術(shù)后記錄使用劑量。全部患者均于術(shù)前至術(shù)后8小時靜脈滴注0.9%鹽水,速度為1ml/kg/h,如果LVEF40%,則滴注速度為0.5ml/kg/h。本研究的主要終點為CIN的發(fā)生率,其定義為血清肌酐值相對增加25%以上或絕對值升高大于44.2μmol/L。觀察兩組術(shù)前及術(shù)后24h血清hs-CRP、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)及血小板平均體積(MPV)的變化。以血清肌酐(SCr)水平及估算的腎小球濾過率(e GFR)進(jìn)行腎功能的評估。所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件來完成,以P值小于0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:共計入選140例患者,其中A組68例,B組72例。兩組SCr術(shù)后24h開始逐漸升高,72h達(dá)高峰,術(shù)后96h開始恢復(fù)。A組術(shù)后48h、72h及96h的SCr明顯低于B組(90.6±12.2μmol/L vs.95.4±14.8μmol/L at48h,P=0.039;93.4±14.5μmol/L vs.113.5±20.6μmol/L at 72h,P0.001;89.3±13.3μmol/L vs.99.5±16.7μmol/L at 96h,P0.001)。兩組e GFR術(shù)后24h開始明顯降低,術(shù)后48h達(dá)低谷,術(shù)后72h開始恢復(fù)。A、B兩組術(shù)后24h、48h與基線e GFR比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異。A組術(shù)后24h、48h及72h的e GFR明顯低于B組,具有統(tǒng)計學(xué)差異(64.3±14.5 vs.59.7±12.8 at 24h,P=0.039;60.2±11.4 vs.56.1±11.1 at 48h,P=0.033;64.9±13.2 vs.60.2±13.1 at72h,P=0.038)。B組CIN的發(fā)生率明顯高于A組(7.4%vs.19.4%,P=0.037)。直接PCI術(shù)后,A組無復(fù)流的發(fā)生率明顯少于B組(5.9%vs.16.7%,P=0.045)。兩組基線NT-pro BNP水平無統(tǒng)計學(xué)差異,術(shù)后24h較術(shù)前基線水平升高,B組與基線值比較有統(tǒng)計學(xué)意義(789.7±57.9pg/ml vs.532.3±52.7pg/ml,P0.05),術(shù)后24h B組明顯高于A組(789.7±57.9pg/ml vs.612.6±53.2pg/ml,P0.001)。術(shù)后24h炎癥標(biāo)志物的水平較術(shù)前均升高,但A組炎癥標(biāo)志物水平顯著低于B組(hs-CRP:14.5±1.8mg/L vs.22.6±2.3mg/L,P0.001;NLR:7.3±2.5 vs.8.7±2.2,P=0.001;MPV:9.8±1.9fl vs.11.4±1.4fl,P0.001)。結(jié)論:1預(yù)防性冠脈內(nèi)應(yīng)用山莨膽堿聯(lián)合尼可地爾可保護(hù)AMI直接PCI術(shù)后腎功能,降低CIN的發(fā)生率;2山莨膽堿聯(lián)合尼可地爾可顯著抑制直接PCI術(shù)后炎癥反應(yīng),這可能是降低CIN發(fā)生率,保護(hù)腎功能的主要機(jī)制之一;3合并糖尿病的AMI-PCI患者,是發(fā)生CIN的高危人群,e GFR能更早期、精確評估腎功能,早期判定CIN的發(fā)生,更好地對高�；颊哌M(jìn)行危險分層。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.22

【參考文獻(xiàn)】

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1 傅向華,李曉紅,吳偉力,馬寧,李世強(qiáng),谷新順,劉增品,李亮,張斌;冠狀動脈內(nèi)注射硫氮怡酮對急性心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)后緩再血流現(xiàn)象的作用[J];中華心血管病雜志;2001年12期

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本文編號：1247879