本文關(guān)鍵詞：腎癌腫瘤干細(xì)胞相關(guān)抗原CD73和DLL4表達(dá)情況研究重組PEAs-pVAX1-DLL4轉(zhuǎn)染移植瘤鼠的實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：腎細(xì)胞癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)是起源于腎實(shí)質(zhì)和泌尿小管上皮系統(tǒng)的常見于中老年惡性腫瘤,除了手術(shù)治療,缺乏放化療等治療措施。故而,尋找驗(yàn)證其表面分子,開發(fā)新的治療手段實(shí)屬必要。本研究中,收集從2004.5-2012.5月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎癌手術(shù)患者,選取其中159例腎癌標(biāo)本(透明細(xì)胞癌和移形細(xì)胞癌)和30例癌旁正常腎組織,通過免疫組化技術(shù)(二步法)對腎癌腫瘤干細(xì)胞CD73及表面分子DLL4,P-gp在腎透明細(xì)胞癌、移行上皮細(xì)胞癌表達(dá)判定;分析各表面分子陽性表達(dá)與臨床分期及預(yù)后的關(guān)系。采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)數(shù)量和百分比進(jìn)行描述,臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性采用秩和檢驗(yàn)和多元線性回歸分析。臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis H測試。CD73在159例腎細(xì)胞癌中75例表達(dá)增強(qiáng),在與正常腎臟癌旁組織比較后,存在統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.000),而血管壁上的表達(dá)比較后不存在統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.074);與之不同的是,P-gp在正常腎癌旁組織和腎癌組織的表達(dá)不存在明顯差異。P-gp的染色在85例腎癌組織中有42例在血管內(nèi)呈強(qiáng)表達(dá)并存在統(tǒng)計意義(p=0.000)。DLL4在腎癌組織中(52/89例;58.43%)與正常癌旁組織(1/17例;5.89%)表達(dá)比較有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.000),血管中DLL4的表達(dá)二者之間無統(tǒng)計學(xué)差異。CD73在腎癌細(xì)胞中的陽性表達(dá)水平與腫瘤類型(p=0.000)、腫瘤TNM分期(p=0.002)、腫瘤分級(p=0.002)存在顯著相關(guān)性。P-gp在RCC的陽性表達(dá)僅與腎細(xì)胞癌TNM分期(p=0.015)和腫瘤分級(p=0.026)不同存在統(tǒng)計學(xué)意義;P-gp在血管壁上的表達(dá)與不同的腫瘤類型存在統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.001)。DLL4與性別(p=0.975)、腫瘤類型(p=0.197)、腫瘤分級(p=0.786)不存在相關(guān)性;卻依然與RCC腫瘤TNM分期存在統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.009)。對所有參數(shù)通過Cox回歸模型進(jìn)行生存分析和風(fēng)險比例評估。在腎癌細(xì)胞中只有CD73(p=0.037)和腫瘤分級(p=0.035)與患者生存期相關(guān);而P-gp(p=0.065)和DLL4(p=0.536)的陽性表達(dá)與疾病的危險程度無關(guān)。CD73強(qiáng)表達(dá)的患者中位生存期為62.06±5.35月,明顯短于CD73表達(dá)欠缺的103.72±3.67月。故而得出CD73的表達(dá)水平與腎細(xì)胞癌密切相關(guān),有可能作為腎細(xì)胞癌的診斷、預(yù)后相關(guān)因子,同樣也可作為腎細(xì)胞的的治療靶點(diǎn)。開發(fā)分子靶向免疫疫苗藥物對包括腫瘤臨床治療產(chǎn)生了神奇的效果。本研究使用H22細(xì)胞株建立昆明鼠皮下移植瘤,從分子生物學(xué)水平檢測,質(zhì)粒重組體PEAs-p VAX1-DLL4在體內(nèi)外轉(zhuǎn)染皮下移植瘤鼠對腫瘤抑制的效果探討。實(shí)驗(yàn)得出,DLL4質(zhì)粒組的昆明鼠生存時間為33.14±6.06天,而對照組為27.67±6.02天,空質(zhì)粒組生存天數(shù)為27.67±9.54天。Dll4質(zhì)粒組小鼠離體瘤重4.12±2.52g,空質(zhì)粒組瘤重(5.90±3.97g)與對照組瘤重(6.26±3.01g)不存在統(tǒng)計學(xué)意義。而瘤體對照組(17.11±9.30 cm3)與質(zhì)粒組體積(5.08±2.75cm3)間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.035)。質(zhì)粒組腫瘤生長抑制率為70.31%,瘤重抑制率34.19%。CD4陽性表達(dá)在質(zhì)粒組(32.41±4.19 pg/ml)顯著性增高,與對照組15.67±7.02 pg/ml(P=0.001)、正常組17.99±6.71 pg/ml(P=0.005)存在差異。IL2,IL4,r-IFN在質(zhì)粒組表達(dá)最高,存在統(tǒng)計學(xué)意義。從而可以得出,DLL4 CDNA可在體外、體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)染,延緩腫瘤生長,可能與調(diào)動輔助T細(xì)胞活動有關(guān),對細(xì)胞其他生物學(xué)影響小。DLL4 CDNA可能是腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)防、聯(lián)合化放療治療的一個前景基因。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.11

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本文編號：1189764