本文關(guān)鍵詞：小檗堿對壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：背景：心肌肥厚常發(fā)生于高血壓、心臟瓣膜疾病等壓力負(fù)荷過度性疾病,是決定多種心血管疾病預(yù)后的獨(dú)立危險因子。長期壓力負(fù)荷刺激將導(dǎo)致失代償性心肌肥厚、心力衰竭、惡性心律失�；蛐脑葱遭�。自噬是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞內(nèi)分解代謝的過程,自噬增強(qiáng)是對長期壓力后負(fù)荷刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)。傳統(tǒng)中藥小檗堿具有心肌保護(hù)作用,且在多種細(xì)胞上表現(xiàn)出自噬增強(qiáng)的作用,但其心血管保護(hù)作用和自噬增強(qiáng)是否相關(guān)并不清楚。目的：在本研究中,我們利用主動脈縮窄手術(shù)(TAC)建立壓力超負(fù)荷所致的心肌肥厚大鼠模型,探索中藥小檗堿抗心肌肥厚的作用以及具體分子機(jī)制。方法：選取體重約200g左右的SD大鼠,分為假手術(shù)組(Sham+Vehicle)、主動脈縮窄組(TAC+Vehicle)、小檗堿治療組(TAC+Berberine)以及小檗堿+3-甲基腺嘌呤治療組(TAC+Berberine+3-MA)。TAC術(shù)后即刻給予小檗堿10mg/kg每日一次,灌胃給藥；3-甲基腺嘌呤100mg/kg,每兩日一次,腹腔注射給藥。術(shù)后4周行超聲檢測大鼠心功能的變化；HE染色、Masson染色和TUNEL染色觀察心肌細(xì)胞大小變化,纖維化程度以及細(xì)胞凋亡情況；RT-qPCR方法檢測心肌肥厚標(biāo)記物的表達(dá)情況；透射電鏡檢測心臟組織的結(jié)構(gòu)變化和自噬小體；Western blotting和免疫組化檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白、自噬相關(guān)蛋白和信號通路的變化情況。結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn),TAC手術(shù)可以明顯增加大鼠心肌肥厚、心臟重量與體重比、心肌細(xì)胞凋亡、心臟纖維化以及心肌肥厚分子標(biāo)記物腦利鈉肽(BNP, brain natriuretic peptide)的表達(dá),小檗堿可明顯改善壓力負(fù)荷所致的上述心臟的改變。在小檗堿顯著改善大鼠心臟肥厚、心肌細(xì)胞凋亡以及心功能減退的同時,也可明顯增強(qiáng)大鼠心肌組織的自噬作用。進(jìn)一步將小檗堿與自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤合用可阻止小檗堿所致的自噬水平的增加,從而消除了小檗堿的抗心肌肥厚、抑制心肌細(xì)胞凋亡以及改善心功能紊亂的作用。此外,小檗堿可顯著改善TAC所致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的增加,且小檗的這種降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用也可以被自噬作用抑制劑3-甲基腺嘌呤所消除。同時,我們也檢測了自噬上游的信號通路發(fā)現(xiàn)小檗堿可明顯抑制自噬的上游信號通路中mTOR. ERKl/2以及p38 MAPK的磷酸化。結(jié)論：小檗堿可以顯著減輕壓力超負(fù)荷所致的大鼠心肌肥厚和心肌細(xì)胞凋亡,且小檗堿的此種依賴增強(qiáng)自噬的心臟保護(hù)作用至少部分是由于抑制mTOR、p38和ERK1/2 MAPK信號通路來實(shí)現(xiàn)的。
【關(guān)鍵詞】：小檗堿 主動脈縮窄 心肌肥厚 自噬作用 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R285.5
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 前言10-14
• 1 大鼠主動脈弓縮窄壓力負(fù)荷誘導(dǎo)左室心肌肥厚模型的建立及評價14-35
• 引言14
• 材料與方法14-26
• 結(jié)果26-32
• 討論32-35
• 2 小檗堿對大鼠主動脈縮窄所致心肌肥厚和心功能紊亂的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制35-72
• 引言35-36
• 材料與方法36-52
• 結(jié)果52-66
• 討論66-72
• 小結(jié)72-73
• 參考文獻(xiàn)73-83
• 綜述83-101
• 參考文獻(xiàn)92-101
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章101-102
• 致謝102

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1018039