本文關(guān)鍵詞：T7肽通過(guò)下調(diào)Ang-2表達(dá)及聯(lián)合3-MA發(fā)揮其抗血管生成的實(shí)驗(yàn)研究

  更多相關(guān)文章： 肝細(xì)胞肝癌 血管生成 T7肽 自噬 Akt 血管生成素-2 3-MA

【摘要】：目的據(jù)統(tǒng)計(jì),肝癌在全球腫瘤發(fā)病率中居第六位,在惡性腫瘤致死率中居第二位,其中肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)約占肝癌總發(fā)病率的78%。HCC是一類富血管惡性實(shí)體腫瘤,起病隱匿、發(fā)展迅速、易于復(fù)發(fā)及侵襲轉(zhuǎn)移,而腫瘤內(nèi)的新生血管生成在HCC的發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用。目前,靶向干預(yù)腫瘤血管生成的藥物及其相關(guān)作用機(jī)制研究已成為關(guān)注熱點(diǎn)。索拉非尼是目前臨床上唯一用于治療晚期肝細(xì)胞肝癌的分子靶向藥物,其具有明顯抗肝癌細(xì)胞增殖及抑制肝癌血管生成的作用,可提高晚期肝癌患者中位生存期約2-3月。然而,索拉非尼的耐藥性成為限制其臨床廣泛應(yīng)用的重要因素之一。因此,探索新型的血管生成抑制劑及其相關(guān)作用機(jī)制的研究可為索拉非尼的替代治療或聯(lián)合用藥方案的制定提供新的實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。腫瘤抑素(Tumstatin)是源于Ⅳ型膠原蛋白α3鏈的新型內(nèi)源性血管生成抑制劑,其主要通過(guò)降低哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體(mammalian target of rapamycin, mTOR)活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell,EC)內(nèi)蛋白質(zhì)的合成及其增殖,發(fā)揮其抗血管生成作用。T7肽是全長(zhǎng)Tumstatin內(nèi)的74-98氨基酸殘基序列,其具有與全長(zhǎng)的Tumstatin相同的抗血管生成活性,且L、V、D氨基酸是T7肽發(fā)揮抗血管生成活性的主要氨基酸。但是T7肽具體調(diào)控機(jī)制尚不甚明確。因此,探索與T7肽抑制血管生成活性相關(guān)的信號(hào)通路及下游靶蛋白和靶基因可為未來(lái)T7肽的臨床成藥的可能性及應(yīng)用提供理論實(shí)驗(yàn)依據(jù)。血管生成素(Angiopoietin,Ang)是除血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)外另一重要的促血管生成因子,其蛋白家族主要包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4,其中Ang-2主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞的韋伯潘力氏小體(Webel Paladebody,WPB)。在腫瘤缺氧微環(huán)境下,Ang-2可由WPB快速釋放,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞間的解離,活化并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,同時(shí)可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF的敏感性,進(jìn)而促進(jìn)血管生成。而且在肝癌組織中Ang-2蛋白表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)明顯增加,并伴有肝細(xì)胞肝癌血管生成增加,可加速肝細(xì)胞肝癌的發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移。作為調(diào)控腫瘤血管生成的重要分子蛋白,Ang-2的具體作用機(jī)制及其在T7肽抑制血管生成過(guò)程中的作用具有重要研究意義。自噬(Autophagy)是細(xì)胞利用自身溶酶體降解胞內(nèi)損害的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過(guò)程。自噬在血管生成中的作用已引起人們的重視,而某些血管生成抑制劑可誘導(dǎo)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞自噬的增加,增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡能力,進(jìn)而拮抗甚至逆轉(zhuǎn)血管生成抑制劑的抗血管生成活性,在一定程度上阻止了抗血管生成藥物的效果。因此,聯(lián)合自噬抑制劑如3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)以增強(qiáng)抗血管生成藥物的敏感性已進(jìn)入人們的研究視野。3-MA可靶向作用于Ⅲ型P13K,抑制吞噬泡對(duì)胞內(nèi)成分的包裹,進(jìn)而達(dá)到其抑制自噬的目的。靶向干預(yù)肝細(xì)胞肝癌血管生成的分子藥物研究對(duì)于延長(zhǎng)肝癌患者的生存期及改善遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。我們主要探尋Tumstatin中具有抗血管生成活性的T7肽片段調(diào)控的相關(guān)信號(hào)通路及下游可能的調(diào)控靶蛋白,以及促血管生成因子Ang-2在T7肽的抗血管生成活性中的作用,并進(jìn)一步研究T7肽與內(nèi)皮細(xì)胞自噬之間的相關(guān)性及其對(duì)血管生成的影響。方法1.人肝癌細(xì)胞系HepG2裸鼠異位成瘤,隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組(n=15),分別腹腔給予生理鹽水和T7肽(4.4mg/Kg),22天后裸鼠脫頸處死,獲取腫瘤標(biāo)本,蠟塊包埋切片,通過(guò)免疫組織化學(xué)方法,檢測(cè)腫瘤組織內(nèi)VE-鈣粘蛋白和CD31蛋白的表達(dá),分析T7肽在體內(nèi)是否存在抑制血管生成作用。2.我們選取人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein cells,HUVECs)作為體外實(shí)驗(yàn)對(duì)象,缺氧培養(yǎng)箱提供細(xì)胞培養(yǎng)缺氧環(huán)境(37℃,1% O2,5% CO2,94% N2),分別設(shè)置為常氧組、缺氧組、T7肽(1.0μM)+缺氧組,體外小管形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步分析體外T7肽在缺氧環(huán)境下對(duì)于血管生成的影響。3.為明確T7肽抑制血管生成的相關(guān)機(jī)制,在缺氧環(huán)境下HUVECs用不同濃度T7肽(0.25μM,0.5μM,1.0μM,2.0μM)處理24 h, CCK-8法觀察細(xì)胞活力變化,并選取T7肽(1.0μM)進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。在缺氧環(huán)境下T7肽分別處理HUVECs12h和24h,通過(guò)CCK-8法觀察細(xì)胞活力變化。4.對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期HUVECs分別設(shè)置為常氧組、缺氧組、缺氧+T7肽組,培養(yǎng)24 h后,Annexin V-FITC法檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況。提取細(xì)胞總蛋白后,Western blot法檢測(cè)細(xì)胞相關(guān)凋亡蛋白Bax及Bcl-2的表達(dá)情況。5.為明確Ang-2是否為T7肽的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)及其相關(guān)信號(hào)通路,我們?cè)谏鲜鰧?shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上加入缺氧+MK2206 (5.0 μM)組,MK2206為Akt特異性抑制劑,可作為缺氧+T7肽組的陽(yáng)性對(duì)照組,培養(yǎng)HUVECs 24 h,提取細(xì)胞蛋白,通過(guò)Western blot法檢測(cè)相關(guān)蛋白Ang-2、Akt、p-Akt的表達(dá)情況。6.在方法4實(shí)驗(yàn)分組的基礎(chǔ)上,我們加入缺氧+T7肽+rhAng-2 (15ng)組,分別通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell法觀察內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力變化。7.探索T7肽及Ang-2在肝癌細(xì)胞侵襲方面的作用,我們Transwell板上室接種HepG2細(xì)胞,下室接種HUVECs,下室HUVECs設(shè)置為常氧組、缺氧組、缺氧+T7肽組、缺氧+T7肽+rhAng-2組,留取下室細(xì)胞培養(yǎng)上清液,ELISA法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清內(nèi)Ang-2表達(dá),Transwell法觀察HepG2細(xì)胞的侵襲能力變化。6孔板內(nèi)HUVECs設(shè)置為上述4組,留取細(xì)胞培養(yǎng)上清液,離心后用于培養(yǎng)HepG2細(xì)胞,24 h后提取總蛋白,Western blot法檢測(cè)肝癌細(xì)胞內(nèi)MMP2的表達(dá)情況。8.為探索T7肽在細(xì)胞自噬方面的作用,我們首先在缺氧環(huán)境下用T7肽處理臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,丫啶橙染色觀察自噬溶酶體形成情況。然后在相同條件下設(shè)置3-MA組、T7肽組、T7肽+3-MA(5.0 nM)組,再次丫啶橙染色觀察自噬溶酶體形成情況,Western blot法檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)情況。9.為明確3-MA在T7肽抑制血管生成中的作用,HUVECs設(shè)置為缺氧組、缺氧+3-MA組、缺氧+T7肽組、缺氧+T7肽+3-MA組,通過(guò)小管形成實(shí)驗(yàn)觀察體外3-MA和T7肽對(duì)于血管生成影響,Annexin V-FITC法檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率。結(jié)果1.人肝癌細(xì)胞HepG2裸鼠異位腫瘤模型建立,腹腔分別給予生理鹽水和T7肽處理,免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示T7肽明顯抑制腫瘤內(nèi)兩個(gè)重要血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物VE-鈣粘蛋白和CD31蛋白的表達(dá)。體外小管形成實(shí)驗(yàn)也同時(shí)顯示缺氧情況下T7肽明顯逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的血管形成增加(P0.01)。2.T7肽可明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞活力,且具有濃度依賴性。T7肽濃度為0.5μM時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞活力高于1.0μM,但二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T7肽濃度為2.0μM時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞活力低于20%。選取T7肽濃度為1.0μM進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn),CCK-8法檢測(cè)顯示T7肽處理24小時(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞活力明顯低于T7肽處理12小時(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞活力(P0.05),且相同時(shí)間點(diǎn)T7肽可明顯抑制缺氧條件下內(nèi)皮細(xì)胞的活力。3. Annexin V-FITC檢測(cè)顯示缺氧環(huán)境可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡率。相反,T7肽可明顯增加缺氧下內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡率(P0.01)。Western blot結(jié)果顯示T7肽可以逆轉(zhuǎn)缺氧對(duì)于促凋亡蛋白Bax的下調(diào)和抗凋亡蛋白Bcl-2的上調(diào)(P0.01)。4. Western blot顯示缺氧可以誘導(dǎo)Ang-2蛋白表達(dá)水平的上調(diào),并同時(shí)增加Akt的磷酸化水平(P0.01)。但是,缺氧環(huán)境下T7肽可明顯降低內(nèi)皮細(xì)胞Ang-2蛋白的表達(dá)水平,抑制Akt的磷酸化(P0.01)。我們也發(fā)現(xiàn)Akt特異性抑制劑MK2206在抑制Akt磷酸化水平同時(shí)可明顯下調(diào)Ang-2的表達(dá)水平(P0.01),與T7肽具有相同的下游調(diào)節(jié)靶點(diǎn)蛋白。因此,T7肽可以通過(guò)下調(diào)Akt的磷酸化水平降低Ang-2的表達(dá)水平。5.細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),T7肽可以明顯抑制缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力的增加(P0.05)。聯(lián)合應(yīng)用外源性rhAng-2,內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力較單獨(dú)使用T7肽處理時(shí)明顯增強(qiáng)(P0.05)。結(jié)果表明Ang-2蛋白可以增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果與細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。6. ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),缺氧下胞外Ang-2蛋白水平明顯升高,T7肽可抑制上述過(guò)程(P0.01)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)含有高濃度Ang-2的HUVECs培養(yǎng)上清液可明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲(P0.05)及MMP2蛋白的表達(dá)(P0.01)。T7肽可通過(guò)降低內(nèi)皮細(xì)胞Ang-2的釋放間接調(diào)控肝癌細(xì)胞的侵襲能力。7.丫啶橙染色顯示T7肽可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬溶酶體增加,自噬抑制劑3-MA可逆轉(zhuǎn)此過(guò)程,Western blot顯示LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)水平可被T7肽明顯提高(P0.01)。自噬抑制劑3-MA在缺氧環(huán)境下可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,降低體外血管生成(P0.01)。聯(lián)合自噬抑制劑3-MA,T7肽導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡率較單獨(dú)使用T7肽時(shí)明顯增高(P0.01),小管形成實(shí)驗(yàn)亦顯示聯(lián)合應(yīng)用3-MA和T7肽具有更強(qiáng)的抑制血管生成能力(P0.05)。結(jié)論1.缺氧環(huán)境下T7肽在體內(nèi)及體外均具有明顯抑制血管生成作用。2.T7肽可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和抑制內(nèi)皮細(xì)胞活力發(fā)揮其抗血管生成活性。3.T7肽可通過(guò)靶向抑制Ang-2表達(dá)而降低內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力,進(jìn)而抑制血管生成。磷酸化的Akt水平降低在二者之間起“橋梁”作用。4.T7肽可通過(guò)下調(diào)Ang-2表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Ang-2在腫瘤的侵襲中發(fā)揮重要作用。5.自噬抑制劑3-MA可抑制血管生成,并能協(xié)同增加T7肽在降低血管生成和增加細(xì)胞凋亡中的作用。同時(shí)可推測(cè)T7肽誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞自噬增強(qiáng)可在一定程度上拮抗T7肽的抑血管生成作用。意義1.發(fā)現(xiàn)了T7肽可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移及活力發(fā)揮其抗血管生成作用。2.證實(shí)Ang-2可作為T7肽抗血管生成作用的調(diào)控靶點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)Akt通路的“橋梁”作用,為T7肽及Ang-2在腫瘤血管生成方面的進(jìn)一步研究提供實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。3.揭示了T7肽可通過(guò)調(diào)控Ang-2表達(dá)發(fā)揮抗血管生成及抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用。4.自噬抑制劑可增強(qiáng)T7肽的抗血管生成活性,為未來(lái)腫瘤治療的聯(lián)合用藥研究提供依據(jù)。5.T7肽作為重要的腫瘤血管生成抑制劑,其作用機(jī)制的研究對(duì)于新型抗腫瘤血管生成藥物的研發(fā)具有重要意義。
【關(guān)鍵詞】：肝細(xì)胞肝癌 血管生成 T7肽 自噬 Akt 血管生成素-2 3-MA
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• Abstract11-18
• 符號(hào)說(shuō)明18-20
• 前言20-24
• 材料與方法24-34
• 結(jié)果34-45
• 討論45-63
• 結(jié)論63-64
• 參考文獻(xiàn)64-72
• 致謝72-73
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄73-74
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況74-75
• 外文論文175-100
• 外文論文2100-117

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王淑美,徐曉玉,張文亮;調(diào)控血管生成中藥的研究現(xiàn)狀[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2004年09期

2 王國(guó)慶,易成,周宏遠(yuǎn);因特網(wǎng)上的血管生成研究資源[J];中國(guó)微循環(huán);2004年04期

3 練燕;抑制血管生成:第五類抗癌療法?[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).護(hù)理學(xué)分冊(cè);2004年10期

4 金艷,王秀琴;血管生成與抗血管生成策略[J];食品與藥品;2005年09期

5 賈林,袁世珍;腫瘤抗血管治療現(xiàn)狀與血管生成抑制-細(xì)胞毒療法[J];廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2000年02期

6 方全;血管生成素與腫瘤新生血管生成[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè));2001年05期

7 曹健,郭德玉,張恩娟;血管生成與疾病治療[J];中國(guó)藥房;2001年07期

8 王國(guó)慶,易成;血管形成新方式——擬血管生成[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè));2003年04期

9 鄒戈;腫瘤血管生成與抗血管生成研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).泌尿系統(tǒng)分冊(cè);2003年01期

10 張?zhí)祜w,蔣登金,郭光金;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血管生成的研究進(jìn)展[J];局解手術(shù)學(xué)雜志;2003年04期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 馬強(qiáng);陳剛;徐曉玉;;中藥對(duì)血管生成影響研究進(jìn)展[A];全國(guó)第3屆臨床中藥學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2010年

2 林秀坤;;新生血管生成與靶向抗腫瘤海洋藥物的研制策略[A];2007年全國(guó)生化與生物技術(shù)藥物學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

3 戰(zhàn)忠利;孫蕾娜;孫慧;賈春實(shí);;肺癌血管生成與血管生成抑制物之間相互關(guān)系的研究[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

4 戰(zhàn)忠利;;肺癌血管生成與血管生成抑制物之間相互關(guān)系的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

5 劉麗華;易愛純;;抗血管生成與血管依賴性實(shí)體瘤的治療[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

6 劉麗華;易愛純;;抗血管生成與血管依賴性實(shí)體瘤的治療[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

7 李平;王國(guó)慶;;血管靶向及抗血管生成聯(lián)合放射治療的研究進(jìn)展[A];第一屆中國(guó)腫瘤靶向治療技術(shù)大會(huì)論文集[C];2003年

8 卞修武;;癌癥和慢性炎癥血管生成的調(diào)控差異及其治療學(xué)意義[A];第三屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)教育論文集[C];2004年

9 李龍江;溫玉明;王昌美;陳江;;抑制血管生成誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[A];第一屆全國(guó)口腔頜面部腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

10 沈明秀;王凱;蔡連香;岳開琴;張樹成;李巧風(fēng);陳秋梅;;試探中醫(yī)血足則子宮易于容物的內(nèi)涵實(shí)驗(yàn)之一血管生成[A];全國(guó)第六屆中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議論文及摘要集[C];2002年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王迪;血管生成藥等待發(fā)力[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

2 丁志山 沃興德;中藥對(duì)血管生成影響的研究進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

3 徐蓓;血管生成：從藥用植物到血管的研究 Angiogenesis:From Plants to Blood Vessels[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

4 白冰　編譯;癌細(xì)胞血管生成學(xué)說(shuō)有新變化[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

5 劉道安;抑制肺癌血管生成“餓死”癌細(xì)胞[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

6 徐峰;腫瘤與血管生成息息相關(guān)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

7 記者劉道安;中藥對(duì)肺癌血管生成有抑制作用[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2002年

8 記者 白毅;miRNA在多糖介導(dǎo)的血管生成抑制中起重要作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

9 漁陽(yáng);抗血管生成類藥物：有前瞻性的暴利領(lǐng)域[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

10 徐峰;腫瘤與血管生成息息相關(guān)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王付海;T7肽通過(guò)下調(diào)Ang-2表達(dá)及聯(lián)合3-MA發(fā)揮其抗血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

2 劉建昆;IL-17在結(jié)直腸癌血管生成中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2011年

3 王心華;力達(dá)霉素和大黃素的抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移作用及其機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

4 張彥民;塔斯品堿抑制血管生成的作用及初步機(jī)制研究[D];西安交通大學(xué);2008年

5 董豪杰;血管生成素對(duì)miR-141的調(diào)控作用及其在血管生成中的功能[D];浙江大學(xué);2014年

6 王婷;咖啡酸苯乙酯抗氧化、促氧化及抗血管生成相關(guān)機(jī)制的研究[D];蘭州大學(xué);2007年

7 房長(zhǎng)存;基質(zhì)金屬蛋白酶8在血管生成中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2013年

8 甄紅英;抗腫瘤抗生素C1027抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移及其作用機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1997年

9 朱珂;ATF4調(diào)節(jié)骨血管生成的作用和機(jī)制的研究[D];南開大學(xué);2013年

10 孟繁平;Raf-1在胃癌及其血管生成中的作用及分子機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉玉芝;含硒復(fù)合物對(duì)犬乳腺腫瘤細(xì)胞CTM1211的生長(zhǎng)抑制和血管生成相關(guān)因子的調(diào)節(jié)作用[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 榮倩倩;參芪抑瘤方對(duì)荷瘤小鼠H_(22)肝癌的抑制作用及抗血管生成機(jī)制研究[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

3 閆鍇;血管生成素-2（Angiopoietin-2）調(diào)節(jié)小鼠下肢缺血血管生成的研究[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

4 顧汝軍;環(huán)磷酰胺抗血管生成化療抑制鼠皮下肉瘤血管生成的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

5 賈春實(shí);肺癌血管生成與血管生成抑制物之間相互關(guān)系的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2004年

6 靳興媛;砷形態(tài)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的影響及分子機(jī)制研究[D];暨南大學(xué);2012年

7 孫成都;富勒醇對(duì)血管生成的作用機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

8 林菊麗;pSilencer 1.0-U6-Ang2/Tie2-siRNA重組質(zhì)粒的構(gòu)建及其對(duì)體外血管生成的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2009年

9 翟笑楓;三種抗腫瘤中藥有效成分抑制血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

10 梁憲斌;環(huán)磷酰胺抗Lewis肺癌血管生成作用的動(dòng)態(tài)觀察[D];鄭州大學(xué);2006年

，

本文編號(hào)：1016197