本文關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)雌激素缺乏或慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響

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【摘要】：抑郁癥是一種全球性的精神衛(wèi)生問題，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)。以往的研究結(jié)果表明：應(yīng)激和性激素與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。性激素中的卵巢激素特別是雌性激素在抑郁癥的發(fā)生中起著重要作用。例如，在雌激素水平低下的圍絕經(jīng)期，女性罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。通過去卵巢手術(shù)從源頭上阻斷大鼠體內(nèi)雌激素來源能夠使其出現(xiàn)抑郁樣行為。給予嚙齒類動(dòng)物慢性不可預(yù)見溫和應(yīng)激（CUMS）也能夠?qū)е缕涑霈F(xiàn)抑郁樣行為。然而，迄今為止對(duì)于抑郁癥尚缺乏高效安全的防治措施，究其根本原因，是這一疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。多年來的研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅能增強(qiáng)心肺功能，也可調(diào)節(jié)機(jī)體情緒反應(yīng)等。此外，臨床研究還證實(shí)，體育鍛煉能夠明顯減輕抑郁癥患者抑郁癥狀。 臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如腦源性生長(zhǎng)因子（BDNF）與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出抑郁樣行為的去卵巢大鼠其腦內(nèi)BDNF表達(dá)降低。此外，還有研究認(rèn)為吲哚胺2,3雙加氧酶和炎癥反應(yīng)在CUMS所導(dǎo)致的抑郁樣行為中起著重要作用。那么運(yùn)動(dòng)鍛煉能否通過影響腦內(nèi)BDNF和炎性因子表達(dá)來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)呢？目前并不清楚。 因此，本研究主要研究以下兩個(gè)問題：（1）運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)OVX大鼠抑郁樣行為、海馬BDNF及其受體表達(dá)的影響。（2）運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)CUMS所致抑郁樣行為、腦內(nèi)炎性因子和IDO表達(dá)的影響。 主要實(shí)驗(yàn)流程和實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： 第一部分：運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為的機(jī)制研究 1.實(shí)驗(yàn)流程： 56只成年SD大鼠，體重200±20g，飼養(yǎng)在光照均勻的動(dòng)物房?jī)?nèi)，溫度22±2℃，濕度50±10%，自由飲食。取24只動(dòng)物隨機(jī)分為Sham、OVX和OVX-E2組(n=8)。模型建立完成后檢測(cè)其抑郁樣行為和海馬BDNF及其受體TrkB表達(dá)水平。 為了研究運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)大鼠抑郁樣行為的影響，我們將另外32只大鼠隨機(jī)分為Sham組、Sham-Ex組、OVX組和OVX-Ex組(n=8)。大鼠進(jìn)行OVX手術(shù)1周后，進(jìn)行適應(yīng)性跑臺(tái)鍛煉訓(xùn)練。開始鍛煉強(qiáng)度為：跑道傾角0°，速度15m/min，勻速跑15min。接下來3天跑道傾角不變，逐步增加訓(xùn)練強(qiáng)度和時(shí)間（增加速度為1m/min d，增加時(shí)間為15min/d）至速度為18m/min、時(shí)間為60min，每周固定時(shí)間訓(xùn)練5天，休息2天，持續(xù)7周。訓(xùn)練結(jié)束后進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)，并用ELISA方法檢測(cè)海馬BDNF水平，用Western blotting方法檢測(cè)TrkB表達(dá)情況。 2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果： Sham組、OVX組和OVX-E2組三組大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與Sham組相比，OVX組大鼠總活動(dòng)路程、穿越場(chǎng)中心次數(shù)明顯降低，不動(dòng)次數(shù)明顯增加(P 0.01)；懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：OVX組大鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間明顯增加，給予OVX大鼠E2替代治療8周均能夠逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)(P 0.01)。ELISA方法檢測(cè)三組大鼠海馬和前額皮質(zhì)BDNF結(jié)果表明：OVX組大鼠海馬BDNF含量較Sham組顯著降低，同時(shí)給予外源性的E2替代治療8周能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象(P 0.01)。而在前額皮質(zhì)中，三組動(dòng)物BDNF含量則無明顯差異。Sham組、OVX組和OVX-E2組大鼠海馬、前額皮質(zhì)TrkB表達(dá)無明顯變化。 同樣，Sham組、Sham-Ex組、OVX組和OVX-Ex組四組大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與Sham組相比，OVX組大鼠總活動(dòng)路程、穿越場(chǎng)中心次數(shù)明顯降低，不動(dòng)次數(shù)明顯增加(P 0.01)；懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：OVX組大鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間明顯增加(P 0.05)，給予OVX大鼠運(yùn)動(dòng)鍛煉7周后均能夠逆轉(zhuǎn)上述指標(biāo)。ELISA方法檢測(cè)四組大鼠海馬和前額皮質(zhì)BDNF結(jié)果表明：OVX組大鼠海馬BDNF較Sham組顯著降低，運(yùn)動(dòng)鍛煉7周能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象(P 0.01)，同時(shí)Sham-Ex組BDNF較Sham組明顯升高(P 0.05)。而在前額皮質(zhì)中，四組大鼠BDNF含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 第二部分：運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響 1.實(shí)驗(yàn)流程： 成年SD大鼠，體重220±20g，飼養(yǎng)在光照均勻的動(dòng)物房?jī)?nèi)，溫度22±2℃，濕度50±10%，自由飲食。我們將大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（Con組）、CUMS組、對(duì)照+游泳鍛煉組（Con+Swimming組）、CUMS+游泳鍛煉組（CUMS+Swimming組）。1周后，大鼠接受21天各種不同應(yīng)激刺激，包括傾斜鼠籠（45°,24h）、潮濕墊料（每籠注200ml水,24h）、冰水游泳（4℃,5min）、熱水游泳（45℃,5min）、禁食（48h）、禁水（24h）、水平振蕩（1次/s,10min）、夾尾（距尾根1cm,1min）、晝夜顛倒（24h）等，每天隨機(jī)安排一種應(yīng)激刺激，同一應(yīng)激刺激不連續(xù)采用。Con組大鼠正常飼養(yǎng)。 大鼠進(jìn)行無負(fù)重游泳鍛煉。游泳裝置為100cm×60cm×80cm的玻璃缸，水深60cm；水溫保持在32±1℃。游泳鍛煉安排在每天固定時(shí)間(9:00-11:00a.m.)。建模完成后運(yùn)用糖水實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)檢測(cè)其抑郁樣行為，用ELISA方法檢測(cè)炎性因子、5-HT和IDO的表達(dá)。 2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 糖水消耗實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與Con組相比，CUMS組大鼠24h糖水消耗百分比明顯降低，Con+Swimming組大鼠24h糖水消耗百分比明顯增加(P 0.01)；與CUMS組相比，CUMS+Swimming組大鼠24h糖水消耗百分比明顯增加(P 0.01)。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與Con組相比，CUMS組大鼠探洞次數(shù)、站立次數(shù)和中央活動(dòng)路程均顯著減少(P 0.01)；與CUMS組相比，，CUMS+Swimming組大鼠探洞次數(shù)、站立次數(shù)(P 0.05)、中央活動(dòng)路程均明顯增加(P 0.05)。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與Con組相比，CUMS組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯增加；與CUMS組相比，CUMS+Swimming組大鼠不動(dòng)時(shí)間顯著減少(P 0.01)。 進(jìn)一步，我們通過ELISA試劑盒檢測(cè)了Con組以及CUMS組大鼠前額皮質(zhì)IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎細(xì)胞因子以及IDO、5-HT的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與Con相比，CUMS組大鼠前額皮質(zhì)IFN-γ(P 0.01)、TNF-α(P 0.05)和IL-1β(P 0.01)水平顯著升高，IDO的水平顯著增加、5-HT含量明顯減低(P 0.01)。 結(jié)論： 1.雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，給予外源性雌激素和運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠緩解這一現(xiàn)象。 2.雌激素缺乏大鼠海馬BDNF含量減少，給予外源性雌激素和運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增加OVX大鼠海馬BDNF含量；雌激素水平和運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)前額皮質(zhì)BDNF水平，前額皮質(zhì)和海馬TrkB表達(dá)無明顯影響。 3. CUMS能夠?qū)е麓笫蟪霈F(xiàn)抑郁樣行為，而運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠明顯緩解這一抑郁樣行為。CUMS導(dǎo)致大鼠前額皮質(zhì)促炎細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-1β水平升高，IDO含量增加而5-HT含量減少。
【關(guān)鍵詞】：雌激素 慢性應(yīng)激 抑郁 BDNF 炎性因子 IDO 5-HT
【學(xué)位授予單位】：上海體育學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：G804.2
【目錄】：

• 摘要7-10
• Abstract10-14
• 縮寫詞表14-15
• 1.前言15-17
• 2.實(shí)驗(yàn)一：運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為的機(jī)制研究17-51
• 2.1. 前言17-18
• 2.2. 材料與方法18-30
• 2.2.1. 主要儀器與試劑18-21
• 2.2.2. 實(shí)驗(yàn)方法21-30
• 2.2.2.1. 建立 OVX 大鼠模型23
• 2.2.2.2. 運(yùn)動(dòng)鍛煉實(shí)驗(yàn)23
• 2.2.2.3. 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)23-24
• 2.2.2.4. 懸尾實(shí)驗(yàn)24-25
• 2.2.2.5. 動(dòng)物處死及標(biāo)本的獲取25-26
• 2.2.2.6. 血清 E2的測(cè)定26
• 2.2.2.7. BDNF 的測(cè)定26-27
• 2.2.2.8. 蛋白質(zhì)免疫印跡分析27-29
• 2.2.2.9. 統(tǒng)計(jì)方法29-30
• 2.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-46
• 2.3.1. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為30-34
• 2.3.1.1. OVX 大鼠雌激素水平結(jié)果30-31
• 2.3.1.2. 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-33
• 2.3.1.3. 懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果33-34
• 2.3.2. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為的可能機(jī)制34-37
• 2.3.2.1. 雌激素缺乏大鼠海馬 BDNF 含量明顯降低34-36
• 2.3.2.2. 雌激素缺乏大鼠海馬和前額皮質(zhì) TrkB 無明顯改變36-37
• 2.3.3. 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為37-42
• 2.3.3.1. 運(yùn)動(dòng)鍛煉增加 OVX 大鼠血清 E2水平37-39
• 2.3.3.2. 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-41
• 2.3.3.3. 懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果41-42
• 2.3.4. 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致抑郁樣行為的可能機(jī)制42-46
• 2.3.4.1. 運(yùn)動(dòng)鍛煉增加雌激素缺乏大鼠海馬 BDNF 含量42-43
• 2.3.4.2. 運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì) OVX 大鼠海馬和前額皮質(zhì) TrkB 表達(dá)無影響43-46
• 2.4. 討論46-50
• 2.4.1. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為46
• 2.4.2. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠抑郁樣行為的可能機(jī)制46-47
• 2.4.3. 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為47-48
• 2.4.4. 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為可能機(jī)制48
• 2.4.5. 實(shí)驗(yàn)中的不足48-50
• 2.5. 結(jié)論50-51
• 3.實(shí)驗(yàn)二：鍛煉對(duì)慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響51-71
• 3.1. 前言51-52
• 3.2. 材料與方法52-58
• 3.2.1. 主要儀器與試劑52-53
• 3.2.2. 實(shí)驗(yàn)方法53-58
• 3.2.2.1. 建立 CUMS 大鼠模型54
• 3.2.2.2. 運(yùn)動(dòng)鍛煉方案54
• 3.2.2.3. 糖水消耗實(shí)驗(yàn)54-55
• 3.2.2.4. 聯(lián)合開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)55
• 3.2.2.5. 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)55-56
• 3.2.2.6. 動(dòng)物處死及標(biāo)本的獲取56
• 3.2.2.7. 炎性細(xì)胞因子、IDO 和 5-HT 的檢測(cè)56-57
• 3.2.2.8. 統(tǒng)計(jì)方法57-58
• 3.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-68
• 3.3.1. CUMS 和游泳鍛煉對(duì)大鼠抑郁樣行為的影響58-62
• 3.3.1.1. 糖水消耗實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-59
• 3.3.1.2. 聯(lián)合開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果59-61
• 3.3.1.3. 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果61-62
• 3.3.2. CUMS 導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為的可能機(jī)制62-68
• 3.3.2.1. CUMS 導(dǎo)致前額皮質(zhì)促炎細(xì)胞因子水平增加62-65
• 3.3.2.2. CUMS 導(dǎo)致前額皮質(zhì) IDO 水平增加 5-HT 含量減少65-68
• 3.4. 討論68-70
• 3.4.1. 慢性應(yīng)激對(duì)抑郁樣行為的影響68
• 3.4.2. 運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響68-69
• 3.4.3. 慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣行為的可能機(jī)制69-70
• 3.4.4. 實(shí)驗(yàn)中的不足70
• 3.5. 結(jié)論70-71
• 4.參考文獻(xiàn)71-77
• 5.綜述一：抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展77-95
• 參考文獻(xiàn)86-95
• 6.綜述二：雌激素缺乏與抑郁癥95-101
• 參考文獻(xiàn)97-101
• 在讀期間發(fā)表論文及獲得基金情況101-102
• 在讀期間獲得專利情況102-103
• 致謝103

【共引文獻(xiàn)】

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