本文關(guān)鍵詞：運動鍛煉對雌激素缺乏或慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響

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【摘要】：抑郁癥是一種全球性的精神衛(wèi)生問題，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點。以往的研究結(jié)果表明：應(yīng)激和性激素與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。性激素中的卵巢激素特別是雌性激素在抑郁癥的發(fā)生中起著重要作用。例如，在雌激素水平低下的圍絕經(jīng)期，女性罹患抑郁癥的風(fēng)險大大增加。通過去卵巢手術(shù)從源頭上阻斷大鼠體內(nèi)雌激素來源能夠使其出現(xiàn)抑郁樣行為。給予嚙齒類動物慢性不可預(yù)見溫和應(yīng)激（CUMS）也能夠?qū)е缕涑霈F(xiàn)抑郁樣行為。然而，迄今為止對于抑郁癥尚缺乏高效安全的防治措施，究其根本原因，是這一疾病的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。多年來的研究表明，運動鍛煉不僅能增強心肺功能，也可調(diào)節(jié)機體情緒反應(yīng)等。此外，臨床研究還證實，體育鍛煉能夠明顯減輕抑郁癥患者抑郁癥狀。 臨床研究和動物實驗結(jié)果表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦源性生長因子（BDNF）與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。如動物實驗發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出抑郁樣行為的去卵巢大鼠其腦內(nèi)BDNF表達降低。此外，還有研究認為吲哚胺2,3雙加氧酶和炎癥反應(yīng)在CUMS所導(dǎo)致的抑郁樣行為中起著重要作用。那么運動鍛煉能否通過影響腦內(nèi)BDNF和炎性因子表達來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)呢？目前并不清楚。 因此，本研究主要研究以下兩個問題：（1）運動鍛煉對OVX大鼠抑郁樣行為、海馬BDNF及其受體表達的影響。（2）運動鍛煉對CUMS所致抑郁樣行為、腦內(nèi)炎性因子和IDO表達的影響。 主要實驗流程和實驗結(jié)果如下： 第一部分：運動鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為的機制研究 1.實驗流程： 56只成年SD大鼠，體重200±20g，飼養(yǎng)在光照均勻的動物房內(nèi)，溫度22±2℃，濕度50±10%，自由飲食。取24只動物隨機分為Sham、OVX和OVX-E2組(n=8)。模型建立完成后檢測其抑郁樣行為和海馬BDNF及其受體TrkB表達水平。 為了研究運動鍛煉對大鼠抑郁樣行為的影響，我們將另外32只大鼠隨機分為Sham組、Sham-Ex組、OVX組和OVX-Ex組(n=8)。大鼠進行OVX手術(shù)1周后，進行適應(yīng)性跑臺鍛煉訓(xùn)練。開始鍛煉強度為：跑道傾角0°，速度15m/min，勻速跑15min。接下來3天跑道傾角不變，逐步增加訓(xùn)練強度和時間（增加速度為1m/min d，增加時間為15min/d）至速度為18m/min、時間為60min，每周固定時間訓(xùn)練5天，休息2天，持續(xù)7周。訓(xùn)練結(jié)束后進行曠場實驗和懸尾實驗，并用ELISA方法檢測海馬BDNF水平，用Western blotting方法檢測TrkB表達情況。 2.實驗結(jié)果： Sham組、OVX組和OVX-E2組三組大鼠曠場實驗結(jié)果顯示：與Sham組相比，OVX組大鼠總活動路程、穿越場中心次數(shù)明顯降低，不動次數(shù)明顯增加(P 0.01)；懸尾實驗結(jié)果顯示：OVX組大鼠懸尾不動時間明顯增加，給予OVX大鼠E2替代治療8周均能夠逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)(P 0.01)。ELISA方法檢測三組大鼠海馬和前額皮質(zhì)BDNF結(jié)果表明：OVX組大鼠海馬BDNF含量較Sham組顯著降低，同時給予外源性的E2替代治療8周能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象(P 0.01)。而在前額皮質(zhì)中，三組動物BDNF含量則無明顯差異。Sham組、OVX組和OVX-E2組大鼠海馬、前額皮質(zhì)TrkB表達無明顯變化。 同樣，Sham組、Sham-Ex組、OVX組和OVX-Ex組四組大鼠曠場實驗結(jié)果顯示：與Sham組相比，OVX組大鼠總活動路程、穿越場中心次數(shù)明顯降低，不動次數(shù)明顯增加(P 0.01)；懸尾實驗結(jié)果表明：OVX組大鼠懸尾不動時間明顯增加(P 0.05)，給予OVX大鼠運動鍛煉7周后均能夠逆轉(zhuǎn)上述指標。ELISA方法檢測四組大鼠海馬和前額皮質(zhì)BDNF結(jié)果表明：OVX組大鼠海馬BDNF較Sham組顯著降低，運動鍛煉7周能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象(P 0.01)，同時Sham-Ex組BDNF較Sham組明顯升高(P 0.05)。而在前額皮質(zhì)中，四組大鼠BDNF含量無統(tǒng)計學(xué)差異。 第二部分：運動鍛煉對慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響 1.實驗流程： 成年SD大鼠，體重220±20g，飼養(yǎng)在光照均勻的動物房內(nèi)，溫度22±2℃，濕度50±10%，自由飲食。我們將大鼠隨機分為對照組（Con組）、CUMS組、對照+游泳鍛煉組（Con+Swimming組）、CUMS+游泳鍛煉組（CUMS+Swimming組）。1周后，大鼠接受21天各種不同應(yīng)激刺激，包括傾斜鼠籠（45°,24h）、潮濕墊料（每籠注200ml水,24h）、冰水游泳（4℃,5min）、熱水游泳（45℃,5min）、禁食（48h）、禁水（24h）、水平振蕩（1次/s,10min）、夾尾（距尾根1cm,1min）、晝夜顛倒（24h）等，每天隨機安排一種應(yīng)激刺激，同一應(yīng)激刺激不連續(xù)采用。Con組大鼠正常飼養(yǎng)。 大鼠進行無負重游泳鍛煉。游泳裝置為100cm×60cm×80cm的玻璃缸，水深60cm；水溫保持在32±1℃。游泳鍛煉安排在每天固定時間(9:00-11:00a.m.)。建模完成后運用糖水實驗、曠場實驗和懸尾實驗檢測其抑郁樣行為，用ELISA方法檢測炎性因子、5-HT和IDO的表達。 2.實驗結(jié)果： 糖水消耗實驗結(jié)果表明：與Con組相比，CUMS組大鼠24h糖水消耗百分比明顯降低，Con+Swimming組大鼠24h糖水消耗百分比明顯增加(P 0.01)；與CUMS組相比，CUMS+Swimming組大鼠24h糖水消耗百分比明顯增加(P 0.01)。曠場實驗結(jié)果表明：與Con組相比，CUMS組大鼠探洞次數(shù)、站立次數(shù)和中央活動路程均顯著減少(P 0.01)；與CUMS組相比，，CUMS+Swimming組大鼠探洞次數(shù)、站立次數(shù)(P 0.05)、中央活動路程均明顯增加(P 0.05)。強迫游泳實驗結(jié)果顯示：與Con組相比，CUMS組大鼠不動時間明顯增加；與CUMS組相比，CUMS+Swimming組大鼠不動時間顯著減少(P 0.01)。 進一步，我們通過ELISA試劑盒檢測了Con組以及CUMS組大鼠前額皮質(zhì)IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎細胞因子以及IDO、5-HT的表達情況。實驗結(jié)果顯示：與Con相比，CUMS組大鼠前額皮質(zhì)IFN-γ(P 0.01)、TNF-α(P 0.05)和IL-1β(P 0.01)水平顯著升高，IDO的水平顯著增加、5-HT含量明顯減低(P 0.01)。 結(jié)論： 1.雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，給予外源性雌激素和運動鍛煉能夠緩解這一現(xiàn)象。 2.雌激素缺乏大鼠海馬BDNF含量減少，給予外源性雌激素和運動鍛煉能夠增加OVX大鼠海馬BDNF含量；雌激素水平和運動鍛煉對前額皮質(zhì)BDNF水平，前額皮質(zhì)和海馬TrkB表達無明顯影響。 3. CUMS能夠?qū)е麓笫蟪霈F(xiàn)抑郁樣行為，而運動鍛煉能夠明顯緩解這一抑郁樣行為。CUMS導(dǎo)致大鼠前額皮質(zhì)促炎細胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-1β水平升高，IDO含量增加而5-HT含量減少。
【關(guān)鍵詞】：雌激素 慢性應(yīng)激 抑郁 BDNF 炎性因子 IDO 5-HT
【學(xué)位授予單位】：上海體育學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：G804.2
【目錄】：

• 摘要7-10
• Abstract10-14
• 縮寫詞表14-15
• 1.前言15-17
• 2.實驗一：運動鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為的機制研究17-51
• 2.1. 前言17-18
• 2.2. 材料與方法18-30
• 2.2.1. 主要儀器與試劑18-21
• 2.2.2. 實驗方法21-30
• 2.2.2.1. 建立 OVX 大鼠模型23
• 2.2.2.2. 運動鍛煉實驗23
• 2.2.2.3. 曠場實驗23-24
• 2.2.2.4. 懸尾實驗24-25
• 2.2.2.5. 動物處死及標本的獲取25-26
• 2.2.2.6. 血清 E2的測定26
• 2.2.2.7. BDNF 的測定26-27
• 2.2.2.8. 蛋白質(zhì)免疫印跡分析27-29
• 2.2.2.9. 統(tǒng)計方法29-30
• 2.3. 實驗結(jié)果30-46
• 2.3.1. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為30-34
• 2.3.1.1. OVX 大鼠雌激素水平結(jié)果30-31
• 2.3.1.2. 曠場實驗結(jié)果31-33
• 2.3.1.3. 懸尾實驗結(jié)果33-34
• 2.3.2. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為的可能機制34-37
• 2.3.2.1. 雌激素缺乏大鼠海馬 BDNF 含量明顯降低34-36
• 2.3.2.2. 雌激素缺乏大鼠海馬和前額皮質(zhì) TrkB 無明顯改變36-37
• 2.3.3. 運動鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為37-42
• 2.3.3.1. 運動鍛煉增加 OVX 大鼠血清 E2水平37-39
• 2.3.3.2. 曠場實驗結(jié)果39-41
• 2.3.3.3. 懸尾實驗結(jié)果41-42
• 2.3.4. 運動鍛煉改善雌激素缺乏所致抑郁樣行為的可能機制42-46
• 2.3.4.1. 運動鍛煉增加雌激素缺乏大鼠海馬 BDNF 含量42-43
• 2.3.4.2. 運動鍛煉對 OVX 大鼠海馬和前額皮質(zhì) TrkB 表達無影響43-46
• 2.4. 討論46-50
• 2.4.1. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為46
• 2.4.2. 雌激素缺乏導(dǎo)致大鼠抑郁樣行為的可能機制46-47
• 2.4.3. 運動鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為47-48
• 2.4.4. 運動鍛煉改善雌激素缺乏所致大鼠抑郁樣行為可能機制48
• 2.4.5. 實驗中的不足48-50
• 2.5. 結(jié)論50-51
• 3.實驗二：鍛煉對慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響51-71
• 3.1. 前言51-52
• 3.2. 材料與方法52-58
• 3.2.1. 主要儀器與試劑52-53
• 3.2.2. 實驗方法53-58
• 3.2.2.1. 建立 CUMS 大鼠模型54
• 3.2.2.2. 運動鍛煉方案54
• 3.2.2.3. 糖水消耗實驗54-55
• 3.2.2.4. 聯(lián)合開場實驗55
• 3.2.2.5. 強迫游泳實驗55-56
• 3.2.2.6. 動物處死及標本的獲取56
• 3.2.2.7. 炎性細胞因子、IDO 和 5-HT 的檢測56-57
• 3.2.2.8. 統(tǒng)計方法57-58
• 3.3. 實驗結(jié)果58-68
• 3.3.1. CUMS 和游泳鍛煉對大鼠抑郁樣行為的影響58-62
• 3.3.1.1. 糖水消耗實驗結(jié)果58-59
• 3.3.1.2. 聯(lián)合開場實驗結(jié)果59-61
• 3.3.1.3. 強迫游泳實驗結(jié)果61-62
• 3.3.2. CUMS 導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為的可能機制62-68
• 3.3.2.1. CUMS 導(dǎo)致前額皮質(zhì)促炎細胞因子水平增加62-65
• 3.3.2.2. CUMS 導(dǎo)致前額皮質(zhì) IDO 水平增加 5-HT 含量減少65-68
• 3.4. 討論68-70
• 3.4.1. 慢性應(yīng)激對抑郁樣行為的影響68
• 3.4.2. 運動鍛煉對慢性應(yīng)激所致抑郁樣行為的影響68-69
• 3.4.3. 慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣行為的可能機制69-70
• 3.4.4. 實驗中的不足70
• 3.5. 結(jié)論70-71
• 4.參考文獻71-77
• 5.綜述一：抑郁癥發(fā)病機制研究進展77-95
• 參考文獻86-95
• 6.綜述二：雌激素缺乏與抑郁癥95-101
• 參考文獻97-101
• 在讀期間發(fā)表論文及獲得基金情況101-102
• 在讀期間獲得專利情況102-103
• 致謝103

【共引文獻】

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