本文關(guān)鍵詞：FDA批準(zhǔn)的驅(qū)蟲藥—氟苯達(dá)唑靶向乳腺腫瘤干細(xì)胞

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【摘要】：背景:乳腺癌作為威脅全球女性健康的頭號(hào)殺手,已引發(fā)人們的廣泛關(guān)注。盡管傳統(tǒng)治療(手術(shù),化療,放療和激素治療)可以提高乳腺癌患者的生存率,但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍在所難免�，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞(也稱為腫瘤始祖細(xì)胞)與腫瘤的耐藥、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有著極為密切的聯(lián)系,因此靶向腫瘤干細(xì)胞已成為治療癌癥的潛在策略,也是目前治療癌癥所面臨的重大挑戰(zhàn)之一。氟苯達(dá)唑目前被作為一種安全、有效的驅(qū)蟲藥廣泛使用于對(duì)人類、嚙齒類動(dòng)物和反芻動(dòng)物的胃腸道寄生蟲控制。氟苯達(dá)唑?yàn)楸讲⑦溥虻募彝コ蓡T之一,不僅具有苯并咪唑類藥物的典型功能,同時(shí)增加的氟原子結(jié)構(gòu),賦予了氟苯達(dá)唑其它功能。例如最近有研究報(bào)道:在白血病和淋巴瘤中,氟苯達(dá)唑通過抑制微管蛋白聚合可減緩腫瘤細(xì)胞的增殖,延遲異種移植模型中腫瘤的形成。同時(shí),氟苯達(dá)唑在結(jié)腸癌的治療中還有抑制傳統(tǒng)的化療藥物耐藥的作用。而腫瘤細(xì)胞的增殖和耐藥與腫瘤干細(xì)胞息息相關(guān)。因此,氟苯達(dá)唑是否可以抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞以及其機(jī)制成為了本文探究的首要問題。目的:1.探究氟苯達(dá)唑是否可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。2.氟苯達(dá)唑是否是靶向殺傷乳腺腫瘤干細(xì)胞。3.氟苯達(dá)唑是否可以抑制腫瘤干細(xì)胞養(yǎng)細(xì)胞的特性:如促進(jìn)乳腺腫瘤細(xì)胞的分化,抑制侵襲遷移能力。本文為乳腺癌的預(yù)防和治療提供了有力的證據(jù)。方法:1.本文利用細(xì)胞計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)氟苯達(dá)唑?qū)θ橄侔┘?xì)胞系MDA-MB-231,BT-549,MCF-7和SK-BR-3增殖能力的影響,同時(shí)利用MTT實(shí)驗(yàn)在以上四種細(xì)胞系中對(duì)氟苯達(dá)唑的抑制增殖能力進(jìn)行驗(yàn)證。2.利用裸鼠異種移植物實(shí)驗(yàn),在體內(nèi)進(jìn)一步證實(shí)氟苯達(dá)唑?qū)θ橄侔┘?xì)胞系MDA-MB-231的抑制增殖作用。3.利用流式細(xì)胞儀技術(shù),通過對(duì)腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志CD44/CD24的染色檢測(cè)判斷氟苯達(dá)唑靶向MDA-MB-231和epi-MCF-7細(xì)胞系腫瘤干細(xì)胞的作用。4.通過細(xì)胞懸浮成球?qū)嶒?yàn)檢測(cè)氟苯達(dá)唑作用后乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和BT-549的干細(xì)胞干性。5.應(yīng)用western-blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231經(jīng)氟苯達(dá)唑作用后的干性標(biāo)志蛋白的表達(dá)情況。6.運(yùn)用油紅染色實(shí)驗(yàn)檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231經(jīng)氟苯達(dá)唑作用后是否分化。7.western-blot實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證分化標(biāo)志蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果:本文的結(jié)果顯示,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上隨著時(shí)間和濃度的升高,氟苯達(dá)唑抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖;在腹腔注射裸鼠異種移植瘤模型中,氟苯達(dá)唑也延遲了腫瘤的生長(zhǎng)。重要的是,氟苯達(dá)唑有效降低CD44high/CD24low細(xì)胞亞群比率、抑制乳腺癌細(xì)胞成球能力和自我更新相關(guān)基因的表達(dá),包括c-myc,Oct4,Sox2,Nanog和cyclinD1。此外,本研究發(fā)現(xiàn)氟苯可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,抑制細(xì)胞遷移。同時(shí),經(jīng)氟苯達(dá)唑處理后在乳腺癌細(xì)胞中間充質(zhì)蛋白標(biāo)志物(β標(biāo)志物物腺癌細(xì)胞,N-cadherin和Vimentin)的表達(dá)增加,而上皮細(xì)胞的表達(dá)分化標(biāo)志物(Keratin18)明顯減少。結(jié)論:本研究結(jié)果證明氟苯達(dá)唑靶向腫瘤干細(xì)胞的顯著效果,提示氟苯達(dá)唑可以應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療。
【關(guān)鍵詞】：氟苯達(dá)唑 乳腺癌 腫瘤干細(xì)胞 細(xì)胞周期 微管
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-19
• 一、材料14-16
• 二、方法16-19
• 結(jié)果19-29
• 討論29-31
• 結(jié)論31-32
• 參考文獻(xiàn)32-39
• 綜述39-45
• 參考文獻(xiàn)43-45
• 附錄45-46
• 就讀期間發(fā)表論文46-47
• 致謝47-48

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