本文關(guān)鍵詞：木脂素類化合物對囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子的激活作用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：將中草藥中分離提取的天然小分子化合物用于新藥的開發(fā)因其安全性高毒副作用小等優(yōu)點成為藥物研發(fā)十分具有潛力的領(lǐng)域。木脂素(lignan)是一類自然界分布很廣的小分子化合物,有抗腫瘤、抗病毒、保護肝臟、抗氧化、血小板活化因子拮抗活性等多種生物活性。雖然木脂素類化合物在體內(nèi)的作用靶點很多,但CFTR氯離子通道作為木脂素類化合物的分子靶點并不十分明確。囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是一種依賴cAMP調(diào)節(jié)的氯離子通道。CFTR在體內(nèi)分布表達十分廣泛,參與調(diào)節(jié)電解質(zhì)及許多液體的轉(zhuǎn)運。CFTR的功能障礙會導(dǎo)致多種疾病產(chǎn)生,如囊性纖維化(CF)、慢性胰腺炎(CP)、習慣性便秘、多囊腎病(PKD)和干眼病等。因此從中藥單體化合物中尋找小分子激活劑或抑制劑對于CF及其它與囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子相關(guān)疾病的機理研究和治療都具有十分重要的價值。本實驗研究四種木脂素類化合物:kobusin、松樹酯醇二甲醚、表木蘭脂素A和木蘭脂素對CFTR氯離子通道的激活作用。利用對鹵族元素高度敏感的細胞熒光測定模型,實驗發(fā)現(xiàn)以上四種化合物都能以濃度依賴的方式激活wt-CFTR氯離子通道。kobusin、松樹酯醇二甲醚、表木蘭脂素A、木蘭脂素的半最大效應(yīng)濃度(EC50)分別約是10μM、20μM、100μM、50μM。kobusin、松樹酯醇二甲醚和表木蘭脂素A的激活作用都能被CFTR特異性抑制劑CFTRinh-172和GlyH-101抑制,并且這種激活是快速、可逆的,通過初步研究表明它們可能是直接與囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子作用從而激活通道活性的。四種木脂素類化合物也都能不同程度的激活突變型ΔF508-CFTR氯離子通道的活性。四種木脂素類化合物都能刺激大鼠結(jié)腸粘膜產(chǎn)生跨膜氯離子短路電流;在小鼠氣管粘膜下腺液體分泌實驗中,它們都能刺激小鼠氣管粘膜下腺液體分泌,進一步證明它們都是CFTR氯離子通道的有效激活劑。實驗結(jié)果為將木脂素類化合物開發(fā)成為治療CFTR相關(guān)疾病的藥物提供了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子 木脂素 氯離子轉(zhuǎn)運 激活劑
【學位授予單位】：遼寧師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R285
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 1 緒論7-21
• 1.1 天然化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用7-8
• 1.2 辛夷的概述8
• 1.3 木脂素類化合物的概述8-11
• 1.3.1 木脂素類化合物的種類9
• 1.3.2 木脂素的主要生理功能9-11
• 1.4 CFTR的概述11-18
• 1.4.1 CFTR的結(jié)構(gòu)與功能11-12
• 1.4.2 CFTR的分布與生理功能12-13
• 1.4.3 與CFTR相關(guān)的疾病13-15
• 1.4.4 CFTR的突變類型15-17
• 1.4.5 CFTR激活劑和抑制劑17-18
• 1.5 氯離子通道18-19
• 1.5.1 鈣激活氯離子通道18-19
• 1.6 本研究的內(nèi)容19-21
• 2 實驗材料與方法21-25
• 2.1 實驗材料21
• 2.1.1 細胞21
• 2.1.2 實驗動物21
• 2.1.3 主要試劑21
• 2.1.4 主要設(shè)備21
• 2.2 實驗方法21-25
• 2.2.1 細胞熒光測定模型21-22
• 2.2.2 對TMEM16A作用的測定方法22-23
• 2.2.3 小鼠氣管粘膜下腺液體分泌速度的光學測定23
• 2.2.4 大鼠結(jié)腸粘膜的短路電流測定方法23-24
• 2.2.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析24-25
• 3 結(jié)果與分析25-38
• 3.1 木脂素類化合物對野生型CFTR Cl-通道激活作用分析25-26
• 3.2 木脂素類化合物對野生型CFTR Cl-通道的特異性分析26-27
• 3.3 木脂素類化合物的動力學和可逆性分析27-28
• 3.4 木脂素類化合物激活野生型CFTR Cl-通道通道的作用機制28-31
• 3.4.1 木脂素類化合物對CFTR激活的FSK依賴28-29
• 3.4.2 木脂素類化合物對CFTR激活的FSK和IBMX相加作用29-30
• 3.4.3 木脂素類化合物對CFTR激活的genistein協(xié)同作用30-31
• 3.5 木脂素類化合物對 ΔF508突變型CFTR的激活作用31-32
• 3.6 木脂素類化合物對大鼠結(jié)腸粘膜短路電流的激活32-35
• 3.7 木脂素類化合物對小鼠氣管粘膜下腺液體分泌的刺激35-37
• 3.8 木脂素類化合物對TMEM16A的作用37-38
• 4 討論38-40
• 4.1 木脂素類化合物生物活性的新發(fā)現(xiàn)38
• 4.2 四種木脂素類化合物激活CFTR氯離子通道的機制38-39
• 4.3 kobusin既是CFTR的激活劑又是TMEM16A的抑制劑39-40
• 結(jié)論40-41
• 本論文創(chuàng)新點41-42
• 參考文獻42-48
• 致謝48

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本文編號：380131