目的:為發(fā)揮多西紫杉醇（docetaxel,DTX）與雙氫青蒿素（dihydroartemisinin,DHA）協(xié)同抗腫瘤效果,本文設(shè)計了以腫瘤內(nèi)環(huán)境還原響應(yīng)的二硫鍵為連接臂的多西紫杉醇-雙氫青蒿素偶聯(lián)前藥（docetaxel-dihydroartemisinin prodrug）,通過納米沉淀法制備成自組裝納米粒（docetaxel-dihydroartemisinin nanoconjugates,DSDNs）,并對納米制劑的制劑學(xué)特性、在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)、對4T1細胞體外的抗腫瘤活性及對4T1荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤活性進行評價,以期為兩者協(xié)同抗腫瘤提供支持。方法:1.多西紫杉醇-雙氫青蒿素偶聯(lián)前藥的制備與表征以多西紫杉醇及雙氫青蒿素為原料,通過兩步酯化反應(yīng)制備含有二硫鍵連接的DTX-DHA偶聯(lián)前藥（DTX-S-S-DHA）。采用高分辨質(zhì)譜（HR-MS）,核磁共振氫譜與碳譜(¹H-NMR,¹³C-NMR)和傅里葉紅外光譜儀（FT-IR）進行結(jié)構(gòu)確證。2.多西紫杉醇-雙氫青蒿素偶聯(lián)前藥自組裝納米粒的制備及處方優(yōu)化采用高效液相色譜法（high ... 

【文章來源】：山西醫(yī)科大學(xué)山西省

【文章頁數(shù)】：92 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

DSDNs共載藥納米系統(tǒng)的流程圖

山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文4述反應(yīng)瓶中，于35℃條件下反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程（展開劑為環(huán)己烷：乙酸乙酯：冰乙酸=3:1.5:0.1）。硅膠柱層析（254nm紫外燈下Rf值鑒于0.4-0.6之間），對產(chǎn)物進行分離純化得淡黃色粘稠固體產(chǎn)物1（S-S-DHA）。取產(chǎn)物1（200mg，0.42mmol），NHS（29.5mg，0.50mmol）、EDC（49.2mg，0.50mmol），精密稱定，加入TEA3滴及適量二氯甲烷溶解，在0℃條件下反應(yīng)1h，加入DTX（172.8mg，0.21mmol）于30℃反應(yīng)24h。TLC監(jiān)測反應(yīng)（展開劑：環(huán)己烷：乙酸乙酯：冰乙酸=1:1:0.1）。反應(yīng)結(jié)束后，進行硅膠柱層析（254nm紫外燈下Rf值鑒于0.6左右的強吸收帶），收集目標(biāo)組分的洗脫液，將其真空旋干，獲得淡黃色粘稠液體終產(chǎn)物2（DTX-S-S-DHA）。合成路線見圖1-1。圖1-1DHA-S-S-DTX合成路線Figure1-1SynthesisroutofDTX-S-S-DHA1.4結(jié)構(gòu)鑒定采用U3000型超高效液相色譜儀-ThermoScientificQExtractive質(zhì)譜儀、JNM-ECZS400核磁共振波譜儀以及Thermofisher紅外光譜儀對其分子量進行確證與表征。1.5熔點測定取適量DTX-S-S-DHA置于載玻片上，輕輕研展至薄薄一層，蓋上蓋玻片，置于YRT-3型熔點儀中，調(diào)整焦距開始緩慢加熱，在顯微鏡下觀察樣品的物態(tài)變化，記錄初熔和終熔溫度。

山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文52結(jié)果2.1HR-MS分子量鑒定DTX-S-S-DHA的高分辨質(zhì)譜圖結(jié)果見圖1-2，質(zhì)荷比m/z1288.479為[M+Na]+峰，表明合成產(chǎn)物的分子量正確。圖1-2DHA-S-S-DTX高分辨質(zhì)譜結(jié)果Figure1-2HR-MSspectrumofDTX-S-S-DHA.2.21H-NMR結(jié)構(gòu)鑒定DTX-S-S-DHA的1H-NMR結(jié)果見圖1-3，DTX-S-S-DHA的1H-NMR（400MHz，DMSO-d6，ppm）的結(jié)果如下：δ7.95（d，J=8.2Hz，2H），7.75-7.65（m，1H），7.63-7.59（m，2H），7.44-7.28（m，4H），7.16-7.12（m，1H），5.76（s，1H），5.68-5.65（m，1H），5.54（s，2H），5.36（d，J=7.8Hz，1H），5.06（d，J=13.9Hz，2H），4.96（d，J=7.5Hz，1H），4.92-4.79（m，2H），4.39（s，1H），3.60（d，J=7.7Hz，1H），2.95-2.87（m，4H），2.82-2.69（m，4H），2.63-2.53（m，1H），2.32（s，2H），2.21（s，3H），2.12（d，J=14.1Hz，1H），1.87（s，2H），1.67（s，3H），1.64-1.54（m，3H），1.50（d，J=4.1Hz，3H），1.47（s，3H），1.43（d，J=16.0Hz，1H），1.34（s，9H），1.28（s，1H），1.25（s，3H），1.19（s，1H），1.15（d，J=0.9Hz，1H），1.14（s，1H），1.12（d，J=0.9Hz，2H），0.94（s，6H），0.90（s，1H），0.85（d，J=6.7Hz，3H），0.79（s，1H）)，0.75（d，J=7.4Hz，3H）。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]十八胺修飾的雙氫青蒿素前藥自組裝納米粒的制備及其抗瘧活性評價[J]. 王蓉蓉,任國蓮,王銳利,張麗鋒,張淑秋.  中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2019(10)
[2]PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他方法治療乳腺癌的研究進展[J]. 李國瑞,強磊,宮春愛,田涇,高申.  山東醫(yī)藥. 2018(37)



本文編號：3090385