蛋白質(zhì)在諸如生物催化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞膜受體、細(xì)胞骨架以及生物大分子遞送方面發(fā)揮著重要的作用。自第一個(gè)蛋白藥物重組人胰島素問(wèn)世以來(lái),蛋白質(zhì)藥物迅速變革了醫(yī)藥工業(yè),成為藥物市場(chǎng)上的寵兒。與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物相比,蛋白質(zhì)類藥物具有特異性高、副作用小、藥物開發(fā)周期短等優(yōu)點(diǎn);與基因藥物相比,蛋白質(zhì)對(duì)靶點(diǎn)的作用更直接,可以避免永久性基因突變和持續(xù)性基因表達(dá)而引起的脫靶效應(yīng)和致癌風(fēng)險(xiǎn)。但是蛋白質(zhì)尺寸較大、親水等特性導(dǎo)致其無(wú)法直接跨越細(xì)胞膜,因此當(dāng)前蛋白質(zhì)藥物有75%都是基于胞外開發(fā)的。對(duì)于作用靶點(diǎn)在胞內(nèi)的蛋白質(zhì)藥物,如何實(shí)現(xiàn)高效的胞內(nèi)遞送是該領(lǐng)域亟待解決的重要問(wèn)題。目前報(bào)道的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體主要包括脂質(zhì)體、無(wú)機(jī)納米材料、細(xì)胞衍生囊泡、高分子材料等。其中,陽(yáng)離子高分子材料具有良好的水溶性和豐富的表面活性基團(tuán),易于進(jìn)行功能化修飾,逐漸發(fā)展成為最有潛力的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體之一。但是,蛋白質(zhì)表面結(jié)合位點(diǎn)較少,因此,蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送的關(guān)鍵問(wèn)題在于如何將蛋白質(zhì)分子穩(wěn)定結(jié)合到高分子載體上。天然多酚類化合物可以通過(guò)氫鍵、π-π堆積、疏水相互作用結(jié)合蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子,形成納米顆粒。如果將多酚功能基團(tuán)如鄰苯二... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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細(xì)胞治療的細(xì)胞來(lái)源

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文4圖1.2基因治療中基因遞送的過(guò)程[10]。基因治療概念的形成最早可以追溯到1963年，JoshuaLederberg提出了基因交換和基因優(yōu)化的理念。經(jīng)過(guò)一系列的發(fā)展，在20世紀(jì)七八十年代，限制性內(nèi)切酶、DNA連接酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等相繼被發(fā)現(xiàn)，基因重組工程技術(shù)得到發(fā)展，病毒載體的出現(xiàn)，使得基因治療的技術(shù)體系初步具備。1979年，MartinCline成功把人免疫球蛋白基因?qū)胄∈蟮墓撬杓?xì)胞，用于缺陷小鼠的治療[11]。1990年9月，F(xiàn)renchAnderson首次進(jìn)行了治療性的基因轉(zhuǎn)染，他成功的將人類DNA直接插入基因組，治療了重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）。如今，基因治療已經(jīng)在癌癥和遺傳性單基因疾病的臨床試驗(yàn)中取得了較大的成功[12]。

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文5圖1.3基因治療臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥[12]。隨著基因編輯和基因校正技術(shù)的發(fā)展，基因轉(zhuǎn)染更加完善�；蛑委煄Ыo了生物學(xué)和疾病研究領(lǐng)域前所未有的改變，然而，昂貴的治療費(fèi)用限制了基因療法的臨床應(yīng)用，從實(shí)驗(yàn)室走向臨床仍有漫長(zhǎng)的過(guò)程。1.1.3蛋白質(zhì)治療蛋白質(zhì)治療是把具有生物學(xué)活性的蛋白質(zhì)靶向遞送到特定的組織或細(xì)胞內(nèi)，來(lái)替代表達(dá)能力低以及功能失調(diào)或丟失的蛋白質(zhì)，從而達(dá)到醫(yī)治患者疾病的目的。1982年第一個(gè)重組蛋白類藥物-重組人胰島素上市，隨后重組人生長(zhǎng)激素以及各種重組人細(xì)胞因子類等重要藥物相繼上市，蛋白質(zhì)類藥物的使用數(shù)量和使用頻率急劇增加，蛋白質(zhì)治療逐漸被醫(yī)學(xué)界重視并高速發(fā)展。至2018年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市350多種不同的蛋白質(zhì)或多肽應(yīng)用于臨床[13]。蛋白質(zhì)治療可根據(jù)其作用機(jī)理分為：1）替換功能缺乏或異常的蛋白質(zhì)，2）增強(qiáng)現(xiàn)有途徑，3）提供新的功能或活性，4）干擾分子或生物體，5）遞送有效載荷，如放射性核素、細(xì)胞毒性藥物或蛋白質(zhì)效應(yīng)器[14]等。蛋白質(zhì)治療也可根據(jù)分子類型分為基于抗體的藥物、抗凝劑、血液因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、工程蛋白支架、酶、Fc融


本文編號(hào)：3017260