我國乃至世界的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),癲癇患病率、發(fā)病率仍居高不下,已成為僅次于頭痛的第二大神經(jīng)系統(tǒng)常見病癥,嚴(yán)重影響了患者的健康以及生活質(zhì)量,給個人、家庭以及社會造成了沉重負(fù)擔(dān)。關(guān)于癲癇的發(fā)作機制尚未完全闡述清楚,目前治療方式以抗癲癇藥物治療為主,但仍有20%～30%的患者治療無效。由于癲癇發(fā)作機制以及藥物作用機制的復(fù)雜性,遺傳因素成為影響用藥療效的重要因素。因此根據(jù)真實情況下用藥效果,基于藥物基因組學(xué),通過個性化用藥療效識別較高治療效果的亞組,以圖更好地控制癲癇發(fā)作。本研究以于臨沂市人民醫(yī)院確診,并長期接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者為研究對象,分別研究單用丙戊酸鈉、拉莫三嗪與卡馬西平癲癇患者的治療效果。運用logistic回歸分析篩選與療效有關(guān)的SNP,建立貝葉斯累加回歸樹模型,識別出具有較高治療效果的亞組,使癲癇患者個性化選擇用藥。最后根據(jù)隨機森林模型確定癲癇患者有效用藥劑量。研究結(jié)果:1.單用丙戊酸鈉隊列中共147人,有效者為127人,占比86.39%。最小年齡為3歲,最大為65歲,年齡的中位數(shù)及其四分位數(shù)分別為24歲、16.25歲和37歲;首次發(fā)作年齡最小者為1歲,最大者為64歲,首... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：76 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１初篩癲癇病例的清洗整理流程??２．研究方法??２．１病例的隨訪??

?山東大學(xué)碩士學(xué)位論文???原始測序數(shù)據(jù)??Ｔｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ，?ＦａｓｔＱＣ??質(zhì)量控制評估??ＢＷＡ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ??參考序列對比??多重引物去重??ＧＡＴＫ，?Ｓａｍｔｏｏｌｓ，?Ｖａｒｓｃａｎ??深度、覆蓋度＾Ｔ｜?｜?ＳＮＰ分析?１?｜?ＩｎＤｅｌ分析??功能注釋／重用數(shù)據(jù)庫注釋／有害性預(yù)測??圖２多重ＰＣＲ分析流程圖??２．４基因位點篩選條件??（１）哈迪－溫伯格（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，Ｈ－Ｗｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）檢驗：哈??迪－溫伯格定律（Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ?Ｌａｗ）是指在理想狀態(tài)下，各等位基因的頻率在??遺傳中是保持不變的，即基因保持平衡。設(shè)置Ｈ－Ｗ檢驗ｉ＾０．０５為篩選界值。??（２）最小等位基因頻率（Ｍｉｎｏｒ?Ａｌｌｅｌｅ?Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ＭＡＦ）：等位基因頻率用來??顯示一個種群中基因的多樣性，等位基因在這個種群中特定基因座中所占的百分??比，而ＭＡＦ通常是指在特定人群中較為少見的等位基因發(fā)生頻率。設(shè)置??ＭＡＦ２０．０５為篩選界值。??（３）位置總深度（ＰｏｓｉｔｉｏｎＤｅｐｔｈ，ＤＰ）：設(shè)定每個ＳＮＰ位置測序深度ＤＰ２３０??層為篩選界值。??（４）基因檢出率（Ｇｅｎｅ?Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ?Ｒａｔｅ）：即（１－未分型樣本數(shù)／總樣本數(shù)）??ｘ?１００％。設(shè)置基因檢出率２９５％為篩選界值。??（５?）連鎖不平衡（Ｌｉｎｋａｇｅ?Ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，?ＬＤ）是指在兩個或兩個以上基因座??位的不同等位基因，同時遺傳的幾率高于隨機頻率。也就是說，只要兩個基因不??是獨立地遺傳，就會有某種程度的連鎖。設(shè)置ｙ２＜０．８為

?山東大學(xué)碩士學(xué)位論文???２１３０例癲癇患者???？剔除診斷不明確者和不用藥者１０１５例??１１１５?例??????剔除用藥不規(guī)范者３０７例???＾?包括：所有藥物合計用藥時間小于３６５天；??＾中間單次停藥時間超過１８０天；????１?一開始隨訪不用藥且停藥者??８０８?例?????？剔除服藥期間失訪者３例??８０５例???＾剔除腫瘤、腦受傷患者以及酗酒導(dǎo)致癲癇者??＾?３８例??７６７例???？剔除血樣量不足者１６５例??６０２例???＾剔除用藥時長不足者和隨訪記錄不詳者１４２例??ｗ?包括：用藥時長短于兩年；隨訪記錄缺失者??４６０例??單用丙戊酸鈉時?｜單用拉莫三嗪時?｜單用卡馬西平時間??間長于１年者?間長于１年者?｜?長于１年者??１４７例?１１０例?７８例??圖３最終進入本研究的癲癇患者篩選過程及結(jié)果??２．丙戊酸鈉隊列的分析結(jié)果??２．１丙戊酸鈉隊列的基本情況??２．１．１丙戊酸鈉隊列患者的人口社會學(xué)特征??納入單用丙戊酸鈉隊列者為１４７人�；颊吣挲g３歲至６５歲，中位數(shù)為２４??歲，四分位數(shù)（戶２５和戶７５）分別為１６．２５和３７歲，患者的年齡主要集中在１０？３０??２３??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]癲癇的診斷和治療[J]. 許向軍,周志明.  中華全科醫(yī)學(xué). 2019(10)
[2]腫瘤KRAS基因突變靶向治療研究進展[J]. 姜壯壯,徐婷婷,陶麗,劉延慶.  中國藥理學(xué)通報. 2019(10)
[3]癲癇與抗菌素之間相關(guān)性的研究進展[J]. 李東旭,邱曉維,徐祖才.  中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志. 2018(04)
[4]基因治療:現(xiàn)狀與展望[J]. 王嬙,張琳,陳賽娟.  中國基礎(chǔ)科學(xué). 2017(04)
[5]癲癇的病因及其治療的研究進展[J]. 李巧利,武祺宬,朱文濤,姜嘉.  中國血液流變學(xué)雜志. 2017 (02)
[6]傳統(tǒng)抗癲癇藥物與新抗癲癇藥物對癲癇患者身體成分及脂代謝的影響[J]. 周小龍,張鵬.  實用藥物與臨床. 2017(04)
[7]藥物基因組學(xué)及臨床應(yīng)用進展[J]. 楊兵,李慧博,劉志艷,趙榮生.  臨床藥物治療雜志. 2016(06)
[8]難治性癲癇的原因及治療方法研究進展[J]. 李麗,胡風(fēng)云.  當(dāng)代醫(yī)學(xué). 2016(07)
[9]癲癇發(fā)病機制及治療的研究進展[J]. 邱文娟,胡小偉,張正春.  中華臨床醫(yī)師雜志(電子版). 2014(10)
[10]難治性癲癇術(shù)前評估及外科治療進展[J]. 藍勝勇.  微創(chuàng)醫(yī)學(xué). 2013(02)

碩士論文
[1]基于BART算法的分類問題研究[D]. 鄧興文.華南理工大學(xué) 2014
[2]中國漢族人ABCC2，ABCB1，SCN1A，SCN2A，GABRA1多態(tài)性與耐藥性癲癇的相關(guān)性研究[D]. 曹宇澤.中南大學(xué) 2013
[3]UGT2B7基因多態(tài)性與丙戊酸血藥濃度的相關(guān)性研究[D]. 鄒明.中南大學(xué) 2011
[4]CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究[D]. 李拴美.西北大學(xué) 2009



本文編號：2973513