【目的】檢測健康對照、慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化、乙肝相關(guān)性肝癌各組研究對象血清miR-375的表達量,分析其與各組研究對象的臨床特征和實驗室指標的相關(guān)性;并探討miR-375與HBV-HCC患者預(yù)后的關(guān)系及在預(yù)后評估中的價值。【方法】1.相關(guān)性研究部分:于2018年8月-2019年10月在甘肅武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院肝膽中心收集住院治療的HBsAg陽性HCC患者以及門診體檢的HBV相關(guān)疾病患者作為病例組;并收集同期門診體檢者(HBsAg陰性)為健康對照組。對4組研究對象進行問卷調(diào)查及輔助檢查并收集血清標本。利用miRNeasy Serum/Plasma Kit試劑盒提取血清RNA,通過qRT-PCR檢測血清中miR-375的表達量。2.預(yù)后研究部分:從第一部分納入的HBV相關(guān)性患者中挑選HBV-DNA高復(fù)制,即復(fù)制量10~5IU/ML,以及肝功ALT、AST異常的患者為研究對象,采用Bio-Plex-Pro-Human試劑盒,按照試劑盒說明書在Bio-Plex液相芯片細胞因子檢測系統(tǒng)上進行檢測,通過繪制標準曲線,對人血清中24類細胞因子含量進行定量檢測。此外,對第一部分納入的HBV-HCC患者進行滿1年隨訪,分析評估患者預(yù)后情況。3.統(tǒng)計學(xué)分析:采用www.equry.cn平臺設(shè)計調(diào)查問卷并收集數(shù)據(jù),使用SPSS 19.0分析數(shù)據(jù),計量資料用`X±S表示,組別差異分析采用t檢驗和方差分析;非正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數(shù)資料采用構(gòu)成比(%)描述,組別差異分析采用c~2檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)和Spearman等級相關(guān);多因素分析采用線性回歸;預(yù)后分析使用kaplan-Meier和COX回歸;運用ROC曲線評估血清miR-375、Fibroscan值、AFP單獨及聯(lián)合評估HBV-HCC患者預(yù)后不良的能力。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義�！窘Y(jié)果】1.相關(guān)性研究部分:(1)本研究納入研究對象348例,其中健康對照83例、慢性乙型肝炎患者110例、乙肝肝硬化患者100例、HBV-HCC患者55例。四組中性別、年齡、接種史、飲酒史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),其余各生化指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(2)血清miR-375在HBV相關(guān)疾病中的表達情況:隨著HBV相關(guān)性疾病惡化的進程,血清miR-375表達水平依次降低,即:健康對照組慢性乙型肝炎組乙肝肝硬化組HBV-HCC組。(3)血清miR-375水平與HBV相關(guān)疾病臨床特征相關(guān)性結(jié)果顯示:慢性乙型肝炎組中miR-375表達水平與腹部B超、HBV-DNA、HBeAg、HBeAb呈負相關(guān)關(guān)系;乙肝肝硬化組中miR-375表達水平與腹部B超、HBV-DNA、性別呈負相關(guān)關(guān)系,而與接種史呈正相關(guān);在HBV-HCC組中miR-375表達水平與腹部B超、HBV-DNA、HBcAb、ALT、AST均呈負相關(guān)關(guān)系(P0.05)。(4)血清miR-375的表達水平與HBV-HCC患者各參數(shù)之間的關(guān)系:miR-375表達水平與癌栓、腫瘤數(shù)目、Fibroscan以及腫瘤標志物CEA、AFP呈負相關(guān)(P0.05)。(5)線性回歸模型多因素分析結(jié)果顯示:腹部B超、ALT、HBeAg、AFP、Fibroscan值與血清miR-375的表達水平存在回歸關(guān)系。即腹部B超、ALT、HBeAg、AFP、Fibroscan值陰性的患者血清miR-375表達水平高于陽性患者。2.預(yù)后研究部分:(1)細胞因子在不同組別中的表達情況:細胞因子APRIL/TNFSF13、IFN-g、IL-6Ra、IL-8、IL-12(p40)、IL-27(p28)、IL-32、MMP-1、MMP-2、MMP-3、Osteocalcin、TNF-R1、TNF-R2以及TWEAK/TNFSF12的表達水平在健康對照組、慢性乙型肝炎組、乙肝肝硬化組以及HBV-HCC組中存在顯著性差異(P0.05)。(2)細胞因子與血清miR-375表達水平的相關(guān)性結(jié)果:IFN-g、IL-6Ra、IL-8、IL-32、MMP-1、MMP-2、MMP-3、Osteocalcin的含量與miR-375表達水平呈正相關(guān),APRIL/TNFSF13、TNF-R2和TWEAK/TNFSF12的含量與miR-375表達水平呈負相關(guān)。(3)HBV-HCC患者的短期預(yù)后情況:預(yù)后良好組15例,預(yù)后不良好組21例,HBV-HCC1年生存率為72.22%,無預(yù)后不良生存率為41.66%,Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,患者無預(yù)后不良生存時間為5-18個月,中位生存時間為12個月。(4)預(yù)后兩組患者不同指標比較結(jié)果:預(yù)后不良組血清miR-375表達水平低于預(yù)后良好組,此外,Fibroscan、AFP和ALT的含量在預(yù)后良好組顯著高于預(yù)后不良組。(5)ROC曲線結(jié)果:血清miR-375從36例HBV-HCC患者中檢測出21例預(yù)后不良患者的AUC為0.813,其靈敏度為84.0%,特異度為73.7%;AFP、Fibroscan的AUC分別為0.753,0.692,而采用血清miR-375、Fibroscan和AFP聯(lián)合檢測評估HBV-HCC預(yù)后的效能,發(fā)現(xiàn)使用三個指標聯(lián)合預(yù)測AUC為0.848,靈敏度和特異度均較單個指標預(yù)測時有提高,分別為92.1%和77.2%。【結(jié)論】(1)隨著HBV相關(guān)性疾病惡化的進程,血清miR-375表達水平依次降低,提示:miR-375的高表達可能在HCC中起保護性作用。(2)血清miR-375的表達與患者臨床特征及病理參數(shù)均有密切關(guān)系,表明miR-375可聯(lián)合患者其他指標作為診斷HBV相關(guān)疾病進展的標志物,為疾病進展的預(yù)測及預(yù)后提供了重要線索。(3)miR-375和細胞因子之間存在一個互相調(diào)控的網(wǎng)絡(luò),提示miR-375聯(lián)合多種細胞因子檢測在HBV感染疾病進程的早期診斷和預(yù)后中具有一定的實用價值。(4)miR-375是影響HBV-HCC患者預(yù)后的重要血清標志物,可作為判斷肝癌患者預(yù)后的指標。(5)miR-375、AFP和Fibroscan聯(lián)合檢測有助于HBV-HCC預(yù)后評估。
【學(xué)位單位】：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R512.62;R735.7
【部分圖文】：

PCR檢測

血清miR-375在乙肝相關(guān)疾病患者中的表達及在乙肝肝癌TACE術(shù)后患者中預(yù)后評估的研究19的表達量為2.405±0.287；慢性乙型肝炎組為0.517±0.171；乙肝肝硬化組為0.315±0.250；HBV-HCC組為0.118±0.110。四組檢測結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，健康對照組的miR-375的表達量最高，慢性乙型肝炎組、乙肝肝硬化組和HBV-HCC組的血清miR-375水平依次降低。方差分析結(jié)果顯示，血清miR-375的表達水平在健康對照組、慢性乙型肝炎組、乙肝肝硬化組以及HBV-HCC中各組間存在顯著性差異（P＜0.001）。進一步兩兩比較顯示，健康對照組血清miR-375表達水平顯著高于慢性乙型肝炎組、乙肝肝硬化組和HBV-HCC組（P＜0.001）；HBV-HCC組血清miR-375的表達量顯著低于慢性乙型肝炎組（P＜0.05）（見圖1-2）。ab圖1-1PCR檢測miR-375結(jié)果示意圖（a：擴增曲線；b：熔解曲線）圖1-2HBV相關(guān)疾病血清中miR-375的表達水平（注：**為P＜0.01,***為P≤0.001）

Fibroscan不同分期中miR-375的表達水平（注：F0F1≤7.3KPa、7.3＜F1F2≤9.7KPa、9.7＜F2F3≤12.4KPa、12.4＜F3F4≤17.5KPa、F4＞17.5KPa）
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本文編號：2875709