【摘要】：自微乳給藥系統(tǒng)(SMEDDS)是一種具有開發(fā)前途的藥物載體,應用前景廣闊,但制備過程中加入大量的表面活性劑易引起胃腸道刺激,產(chǎn)生潛在的不良反應。因此,在保證自微乳性能的前提下,如何降低表面活性劑用量從而降低系統(tǒng)毒性是制備自微乳的難點。本文以葛根總黃酮為模型藥物,以�；悄懰徕c(NATC)和Cremophor?RH 40為表面活性劑,制備了含膽鹽的葛根總黃酮自微乳(PF-SMEDDSNR),以期在增加葛根總黃酮胃腸道吸收,提高口服生物利用度的同時,降低自微乳制劑的毒性。首先建立了腸灌流液、胃灌注液以及大鼠血漿中葛根素含量的高效液相分析方法。結果表明,所建立的分析測定方法操作簡單,專屬性好,與內源性雜質有良好的分離度。在體單向腸灌流結果顯示,在大鼠十二指腸、空腸、回腸、結腸部位的吸收速率常數(shù)和表觀滲透系數(shù)大小順序均為:PF-SMEDDSNR不含膽鹽葛根總黃酮自微乳(PF-SMEDDSR)葛根總黃酮溶液(PF-Solution),且葛根總黃酮的腸吸收具有飽和性,其在腸道內的吸收可能伴有載體媒介轉運。PF-SMEDDSNR、PF-SMEDDSR及PF-Solution在大鼠各腸段均有吸收,PF-Solution在十二指腸吸收最好,而PF-SMEDDSNR和PF-SMEDDSR以回腸吸收最好,提示兩種制劑在腸道內存在不同的吸收機制,SMEDDS可能被回腸部位豐富的集合淋巴結攝取,從而經(jīng)淋巴途徑被轉運。原位胃灌注實驗結果表明,PF-SMEDDSNR與PF-Solution在胃內均有吸收,但PF-SMEDDSNR顯著高于PF-Solution(*p0.05),說明PF-SMEDDSNR可促進葛根總黃酮在胃內的吸收。大鼠灌胃給予PF-SMEDDSNR和PF-Solution后,PF-SMEDDSNR和PF-Solution的Cmax和AUC0-24h均有顯著性差異(*p0.05),PF-SMEDDSNR對PF-Solution的口服相對生物利用度為257.00%�？梢奡MEDDS可以促進葛根總黃酮藥物的口服吸收。分別以維拉帕米、空白自微乳、2,4-二硝基苯酚作為P-糖蛋白抑制劑、載體抑制劑和能量抑制劑考察PF-SMEDDSNR的腸吸收機制,并通過乳糜微粒流阻滯法評價SMEDDS的淋巴轉運機制。研究結果表明,PF-SMEDDSNR的體內吸收受P-糖蛋白抑制劑和載體抑制劑的影響而不受能量抑制劑的影響,其吸收行為與淋巴轉運通過胞飲方式吸收特點吻合,在體內的吸收可能經(jīng)淋巴途徑轉運。在大鼠淋巴阻斷和未阻斷下,PF-SMEDDSNR的Cmax分別為1.67和4.46μg/mL,AUC0-24h分別為438.50和618.67μg·min/mL,而PF-Solution在大鼠淋巴阻斷和未阻斷下的Cmax分別為1.03和1.23μg/mL,AUC0-24h分別為192.29和240.73μg·min/mL。在淋巴阻斷條件下,PF-SMEDDSNR的口服生物利用度是PF-Solution的2.28倍。在大鼠淋巴阻斷和未阻斷條件下,PF-Solution吸收無明顯差異,而PF-SMEDDSNR在5、15、30和60 min吸收有顯著性差異(*p0.05和**p0.01)。結果證實淋巴轉運是微乳促進藥物吸收提高口服生物利用度的原因之一。生物安全性結果表明,與Cremophor?RH 40作為表面活性劑相比,采用Cremophor?RH 40:NATC=(1:1)作為表面活性劑具有更高的細胞存活率和更低的LDH釋放量,即NATC能夠在某種程度上降低Cremophor?RH 40帶來的細胞毒性,具有良好的生物安全性。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6;R285.5

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本文編號：2581327