【摘要】：研究背景動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)作為全世界致死率最高的疾病之一。如果動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一旦發(fā)生破裂引發(fā)血栓形成,這些心血管疾病就會(huì)表現(xiàn)為急性心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛等急性心血管事件。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)病機(jī)制十分的復(fù)雜,對(duì)于易損斑塊的治療仍缺乏有效的措施,因此針對(duì)其發(fā)病機(jī)制,選擇有效的藥物,防止斑塊不穩(wěn)定,是預(yù)防因斑塊破裂導(dǎo)致的急性心血管事件的基本手段。近年來許多報(bào)道顯示,斑塊的血管新生與AS病變的進(jìn)展和斑塊的易損性關(guān)系密切。大量的外膜滋養(yǎng)血管增殖,繼而延伸入內(nèi)中膜導(dǎo)致斑塊內(nèi)新生血管形成是人類易損斑塊的重要特征。AS斑塊內(nèi)新生血管是在病理情況下生成的不成熟的血管,僅具有一層血管內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞間連接疏松,且新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能異常;而且內(nèi)皮下缺乏基底膜,無成熟的周細(xì)胞及平滑肌包繞。由于新生血管的機(jī)能不全,通透性和脆性明顯增加,易于發(fā)生滲漏,血管內(nèi)紅細(xì)胞和炎性細(xì)胞不斷滲漏至斑塊內(nèi),斑塊的脂質(zhì)內(nèi)核迅速增大,使AS斑塊易損。因此,斑塊內(nèi)炎性新生血管的數(shù)目越多,斑塊易損性就越高。斑塊內(nèi)血管新生的平衡穩(wěn)態(tài)是多種促進(jìn)血管生成的因子共同調(diào)節(jié)的結(jié)果。促進(jìn)血管新生的因子主要包括:血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),成纖維細(xì)胞生長因子(FGF),血小板源性生長因子(PDGF)及它們的受體等。其中VEGF-A、FGF-2和PDGF-BB及他們的相關(guān)受體(VEGFR-2、FGFR1和PDGFR-β)發(fā)揮了重要作用。VEGF家族及其受體是調(diào)控血管新生的關(guān)鍵因子,VEGF-A/VEGFR-2信號(hào)途徑可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和滲透,是刺激血管新生的主要方式。FGF家族已知至少有20個(gè)亞型,其中FGF-2是首個(gè)證實(shí)可以調(diào)控血管新生的因子,而FGFR-1是其高親和力受體;FGF-2/FGFR-1信號(hào)途徑在損傷修復(fù)、血管新生和組織再生方面起著重要作用。PDGF家族主要包含5種二聚體及2種相應(yīng)受體,已有研究認(rèn)為PDGF-BB和PDGFR-β在促進(jìn)周細(xì)胞的增殖和遷移,形成功能性血管方面起重要作用。目前他汀類藥物在降脂、抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能和斑塊穩(wěn)定性等方面都有重要作用。已有研究報(bào)道,大劑量他汀治療可以使冠心病患者受益更多。通心絡(luò)是我國近年來研發(fā)的中成藥,臨床上用于心絞痛和缺血性卒中的治療。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí),通心絡(luò)在易損斑塊兔AS模型中,有抗炎,調(diào)節(jié)血脂,抗氧化等穩(wěn)定斑塊的功效,其效果同辛伐他汀類似。然而在AS斑塊內(nèi)血管新生方面,尤其是通心絡(luò)對(duì)多種血管新生因子的系統(tǒng)研究還少有報(bào)道,本實(shí)驗(yàn)選擇阿托伐他汀作為對(duì)照藥物,在兔AS模型中,通過觀察通心絡(luò)對(duì)三種血管新生相關(guān)因子及其相應(yīng)受體:VEGF-A/VEGFR-2,FGF-2/FGFR-1,PDGF-BB/PDGFR-β 表達(dá)的影響,初步探究通心絡(luò)對(duì)斑塊內(nèi)血管新生及斑塊穩(wěn)定性的影響及機(jī)制。目的:1.研究通心絡(luò)及阿托伐他汀對(duì)多種血管新生相關(guān)因子及其相應(yīng)受體(VEGF-A/VEGFR-2、FGF-2/FGFR-1、PDGF-BB/PDGFR-β)表達(dá)的影響。2.闡明通心絡(luò)及阿托伐他汀對(duì)斑塊易損性及血管新生的影響及作用機(jī)制。3.探究通心絡(luò)與他汀類藥物在斑塊內(nèi)血管新生及穩(wěn)定易損斑塊方面是否有協(xié)同作用。方法:1.動(dòng)物模型的建立:雄性New Zealand白兔60只,給予球囊拉傷+高脂喂養(yǎng)(1%膽固醇,每只120-140g/d),12周后建立兔腹主動(dòng)脈AS模型。2.實(shí)驗(yàn)分組及藥物干預(yù):成功建立模型后,隨機(jī)分為6個(gè)組。Control組:球囊拉傷后自然消退組(n=10);TXL-L組:小劑量通心絡(luò)組(0.15g/kg/d,n=10);TXL-M組:中劑量通心絡(luò)組(0.3g/kg/d,n=10);TXL-H 組:大劑量通心絡(luò)組(0.6g/kg/d,n=10);A 組:阿托伐他汀組(5mg/kg/d,n=10);AT組:大劑量通心絡(luò)+阿托伐他汀組(0.6g/kg/d+5mg/kg/d,n=10)。藥物干預(yù)期間普通飼料喂養(yǎng)12周。3.血脂水平檢測:各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處死前,取耳緣靜脈血,檢測血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平。4.組織病理學(xué)檢測:制備厚度為5um的石蠟切片和冰凍切片。進(jìn)行常規(guī)HE染色,并測量血管內(nèi)-中膜厚度(IMT);同時(shí)行天狼猩紅和油紅O染色,觀察膠原和脂質(zhì)含量。5.免疫組織化學(xué)檢測:用腹主動(dòng)脈組織切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,用CD-31單抗檢測斑塊新生血管的密度。分別應(yīng)用α-SMCactin和RAM-11抗體測定斑塊中平滑肌及巨噬細(xì)胞的分布情況。用 VEGF-A、VEGFR-2、FGF-2、FGFR-1、PDGF-BB 和 PDGFR-β抗體檢測各血管新生因子在斑塊內(nèi)的表達(dá)情況。Image Pro Plus 6.0軟件分析免疫組織化學(xué)染色平均光密度(IOD/Area)值。6.統(tǒng)計(jì)方法:數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析檢驗(yàn)和Spearman相關(guān)性分析,P0.05為差異有顯著性。主要結(jié)果:1.血脂水平:與Control組相比,各治療組血清TC、TG、LDL-C水平明顯降低,而HDL-C水平顯著升高。聯(lián)合藥物組(AT組)比阿托伐他汀(A組)及大劑量通心絡(luò)組(TXL-H)在降低血清TC水平及升高HDL-C水平方面效果更顯著。2.斑塊內(nèi)-中膜厚度(IMT)中、大劑量通心絡(luò)組,阿托伐他汀組,及聯(lián)合用藥組均可以顯著減小斑塊IMT。3.滋養(yǎng)血管密度測定:中、大劑量通心絡(luò)組,阿托伐他汀組,及聯(lián)合用藥組均可以顯著血管外膜的滋養(yǎng)血管密度。4.組織病理學(xué):與Control組相比,大劑量通心絡(luò)組、阿托伐他汀組和聯(lián)合用藥組(TXL-H、A、AT組)斑塊的巨噬細(xì)胞及脂質(zhì)含量明顯降低,各治療組平滑肌細(xì)胞含量明顯升高;而只有聯(lián)合用藥組的膠原含量明顯升高。易損指數(shù)檢測顯示,中、大劑量通心絡(luò)組、阿托伐他汀組和聯(lián)合用藥組(TXL-M、TXL-H、A、AT組)斑塊易損性顯著降低,其中聯(lián)合用藥組(AT組)易損指數(shù)降低更明顯。5.免疫組織化學(xué):與Control組相比,中、大劑量通心絡(luò)、阿托伐他汀和兩藥聯(lián)合應(yīng)用(TXL-M、TXL-H、A、AT組)均可明顯降低斑塊內(nèi) VEGF-A、VEGFR-2、FGFR-1、PDGF-BB及PDGFR-β的表達(dá)水平,而只有大劑量通心絡(luò)組(TXL-H組)和聯(lián)合治療組(AT組)可以明顯降低斑塊內(nèi)FGF-2的表達(dá)量。其中聯(lián)合治療組(AT組)對(duì)VEGF-A和PDGFR-β的抑制作用強(qiáng)于其他單藥治療組。6.相關(guān)性分析:Spearman檢驗(yàn)結(jié)果顯示,VEGF-A、VEGFR-2、FGF-2、FGFR-1、PDGF-BB和PDGFR-β與斑塊的易損指數(shù)(VI)及斑塊的滋養(yǎng)血管密度(VVD)均呈正相關(guān)。而VVD與VI也呈正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論:1本研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)和阿托伐他汀均能降低血管外膜的滋養(yǎng)血管密度及斑塊易損指數(shù)。2本研究證實(shí)通心絡(luò)及阿托伐他汀可通過抑制VEGF-A/VEGFR-2、FGF-2/FGFR-1和PDGF-BB/PDGFR-β等表達(dá),從而抑制斑塊內(nèi)血管新生,穩(wěn)定易損斑塊。3本研究發(fā)現(xiàn)大劑量通心絡(luò)和阿托伐他汀聯(lián)用抑制斑塊內(nèi)VEGF-A、FGF-2及PDGFR-β表達(dá)及降低易損指數(shù)的作用均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用通心絡(luò)或阿托伐他汀,兩種藥物具有協(xié)同作用。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2536414