【摘要】：背景:抑郁癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一,會(huì)導(dǎo)致不同程度的致殘,使得患者整體生活質(zhì)量受損下降。臨床主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期情緒低落、快感缺失、思維遲緩、意識(shí)活動(dòng)減退、言語(yǔ)動(dòng)作減少、自我評(píng)價(jià)過(guò)低、對(duì)前途悲觀、對(duì)生活和工作失去興趣、不愿主動(dòng)與人交往等。抑郁癥是患病率高、致殘率高、自殺率,極易復(fù)發(fā)的一類(lèi)疾病,約有40-75%的重癥抑郁患者有復(fù)發(fā)情況,且復(fù)發(fā)是其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要原因。它屬于一種復(fù)雜性疾病,其發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)理、影響因素復(fù)雜是制約其藥物使用和藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)難題。長(zhǎng)期以來(lái)開(kāi)發(fā)了很多抗抑郁藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑,主要是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)在臨床上作為一線(xiàn)藥物用于抑郁癥治療,但不足之處有起效慢、毒副作用大、無(wú)法耐受、用藥療程長(zhǎng)、停藥副反應(yīng),且約有三分之一的患者對(duì)這些藥物不回應(yīng),治療效果有限、不理想。然而,中醫(yī)通過(guò)行氣治法采用行氣方劑治療抑郁癥,取得了較好的臨床效果。其中行氣方劑中柴胡疏肝散、越鞠丸、半夏厚樸湯方劑較為常用,也是經(jīng)典方劑。但是中醫(yī)氣的生物學(xué)機(jī)制并不清楚,氣對(duì)抑郁癥的作用機(jī)制也不清楚。目的:系統(tǒng)地揭示行氣方劑的行氣作用的分子機(jī)制,并進(jìn)一步分析闡釋氣的潛在生物學(xué)機(jī)制,并比較行氣方劑和西藥的抗抑郁機(jī)制,從而為疾病提供新的治療策略,為藥物開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。方法:采用系統(tǒng)藥理學(xué)方法構(gòu)建柴胡疏肝散、越鞠丸、半夏厚樸湯中化學(xué)成分的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),和抗抑郁化藥靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。最后以實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)為指導(dǎo),構(gòu)建這三個(gè)方劑與疾病之間的生物網(wǎng)絡(luò)模型,按同樣的方法,構(gòu)建西藥與疾病之間的生物網(wǎng)絡(luò)模型,使藥物作用的過(guò)程更清楚的得到展示,通過(guò)分析比較,為治療抑郁癥治療和藥物設(shè)計(jì)提供新的方法。首先,中藥復(fù)方的成分來(lái)源于TCMD和TCMID數(shù)據(jù)庫(kù);化學(xué)成分靶點(diǎn)來(lái)源于STITCH數(shù)據(jù)庫(kù);西藥及作用靶點(diǎn)來(lái)源于Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù);疾病相關(guān)蛋白來(lái)源于Genecard數(shù)據(jù)庫(kù);生物背景數(shù)據(jù)來(lái)源于hiPathDB數(shù)據(jù)庫(kù)。采用系統(tǒng)藥理學(xué)方法,以實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)為建模方法,建立相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模型,網(wǎng)絡(luò)的解析和功能破譯采用軟件ClueGO。結(jié)果:柴胡疏肝散、越鞠丸、半夏厚樸湯共有的作用機(jī)制主要涉及到代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、信號(hào)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌、免疫、消化、細(xì)胞過(guò)程、感覺(jué)、排泄、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面。這與氣的生理功能一致,從而推測(cè)它們是行氣的潛在分子特征。38種抗抑郁藥物逐一解析的結(jié)果是主要對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié),但對(duì)38種藥物總的疾病治療解析的結(jié)果是神經(jīng)系統(tǒng)、信號(hào)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌、免疫、消化、細(xì)胞過(guò)程都有調(diào)節(jié)作用,但涉及到的中間過(guò)程并不像中藥復(fù)方那樣復(fù)雜。通過(guò)對(duì)三個(gè)復(fù)方治療抑郁癥的作用機(jī)理的解析,得到它們作用的途徑也都通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、細(xì)胞過(guò)程等方面,但調(diào)節(jié)的途徑較西藥廣泛和復(fù)雜。結(jié)論:本研究初步揭示了氣的分子特征,而它的機(jī)制與抑郁癥治療有密切聯(lián)系,通過(guò)對(duì)它的深入研究將有助于提高對(duì)疾病的治療效果。另一方面,通過(guò)對(duì)比中藥方劑和西藥作用機(jī)理,發(fā)現(xiàn)中藥方劑對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)程度深、更加系統(tǒng),表明可能不僅對(duì)疾病的靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié),可能從疾病的中間過(guò)程進(jìn)行改善,從而使得對(duì)疾病治療效果更好,而西藥的靶點(diǎn)大都是疾病的神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn),是對(duì)疾病某些蛋白進(jìn)行直接調(diào)節(jié),對(duì)其他系統(tǒng)的影響較小,可能無(wú)法對(duì)疾病進(jìn)行整體調(diào)節(jié)。因此,我們認(rèn)為從代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、細(xì)胞過(guò)程等方面系統(tǒng)整體對(duì)抑郁癥治療可能是最佳的疾病治療策略。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2525303