【摘要】：牡荊子為馬鞭草科牡荊屬植物牡荊Vitex negundo var.cannabifolia的干燥成熟果實(shí),主要分布于我國長江流域。具有除濕祛痰,止咳平喘,理氣止痛的功效,主要用于治療咳嗽氣喘,胃痛,泄瀉,痢疾,疝氣痛,腳氣腫脹,白帶,白濁等。前期研究發(fā)現(xiàn),牡荊子的二氯甲烷萃取部位能夠明顯抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)。為闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ),本論文對(duì)牡荊子二氯甲烷活性部位進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,對(duì)分離得到的化合物進(jìn)行了體外抗炎和細(xì)胞毒活性評(píng)價(jià);并對(duì)其中的主要活性成分進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)、組織分布及代謝產(chǎn)物分析研究。取得了以下主要研究結(jié)果:一、對(duì)牡荊植物所含化學(xué)成分及其藥理活性的國內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行了查閱和綜述。文獻(xiàn)研究表明,牡荊主要含木脂素、黃酮、二萜、三萜、環(huán)烯醚萜、小分子芳酸等類型化合物;藥理活性主要包括平喘、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎、抗氧化和抗腫瘤等。二、對(duì)牡荊子的二氯甲烷活性部位進(jìn)行了較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,采用硅膠、SephadexLH-20、ODS等柱色譜和半制備HPLC技術(shù),從二氯甲烷萃取部位中分離、鑒定了 29個(gè)化合物,包括木脂素類化合物15個(gè):6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘醛(1),6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基-5-甲氧基-3,4-二氫-2-萘醛(2),vitexdoinF(3),去四氫鐵杉脂素(4),vitexdoinD(5),vitexdoin E(6),4-氧代芝麻素(7),L-芝麻素(8),泡桐素(9),(+)-beechenol(10),ligballinol(11),2-(4-hydroxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabi-cyclo[3.3.0]octane(12),松脂素(13),balanophonin(14),thero-guaiacylglycerol-β-coniferyl aldehyde ether(15);其他類型化合物14個(gè):對(duì)羥基苯甲酸甲酯(16),對(duì)乙基苯甲酸(17),香草醛(18),反式-對(duì)羥基肉桂醛(19),松柏醛(20),對(duì)羥基苯甲醛(21),對(duì)羥基苯甲酸(22),阿魏酸(23),丁香醛(24),對(duì)羥基苯乙醇(25),反式-3,5-二甲氧基-4-羥基-肉桂醛(芥子醛)(26),5,7-二羥基色原酮(27),覆盆子酮(28),和alternariol 4-methyl ether(29)。其中化合物10～12,19,28,29為首次從馬鞭草科植物中分離得到,化合物15為首次從牡荊屬植物中分離得到,化合物7,8,14,20,26,27為首次從牡荊中分離得到。三、在化學(xué)成分研究的基礎(chǔ)上,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道單體化合物的生物活性,本文利用RAW 264.7細(xì)胞炎癥模型及HepG-2細(xì)胞毒篩選模型,對(duì)分離得到的單體化合物進(jìn)行了體外抗炎活性及細(xì)胞毒活性篩選。結(jié)果表明,化合物1,3～8,11～13,18～20,23和26能不同程度地抑制LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細(xì)胞釋放NO,具有一定的抗炎活性;化合物1～4能不同程度地殺傷HepG-2人肝癌細(xì)胞,具有一定的細(xì)胞毒活性。四、文獻(xiàn)報(bào)道牡荊子中三個(gè)主要的活性苯代萘型木脂素1,2和4具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等藥理活性。為進(jìn)一步闡明其體內(nèi)代謝過程,本論文對(duì)大鼠灌胃牡荊子二氯甲烷萃取物后三個(gè)活性成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程以及組織分布情況進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,并獲得了三個(gè)化合物在SD大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和組織分布圖,為闡明牡荊子的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床合理用藥提供了科學(xué)依據(jù)。五、利用高分辨質(zhì)譜(IT-TOF-MS)對(duì)大鼠灌胃給予兩個(gè)單體化合物(化合物1和2)后糞便、尿液、膽汁和血漿中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行注釋并推測(cè)其代謝途徑。注釋了大鼠灌胃兩個(gè)化合物后糞便、尿液、膽汁和血漿中的2個(gè)原形成分及11個(gè)代謝產(chǎn)物。兩個(gè)化合物在各樣品中代謝方式不同,推測(cè)血漿中以葡糖醛酸酯、原形及羥基化產(chǎn)物為主,膽汁中以葡糖醛酸酯及羥基化產(chǎn)物為主,尿液中以葡糖醛酸酯及原形為主,糞便中以原形為主。通過闡明活性成分的代謝途徑及代謝規(guī)律,為牡荊子的臨床合理用藥及苯代萘型木脂素開發(fā)成新藥提供了可行的研究思路。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R284.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2520674