【摘要】：褐藻多糖硫酸酯是一類來(lái)源于褐藻的海洋硫酸多糖,具有抗凝血與促凝血、抗氧化、抗炎、降血脂、抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多種藥理學(xué)活性。目前,以褐藻多糖硫酸酯為主藥的上市產(chǎn)品只有海昆腎喜膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030052)。該藥在臨床中主要用于治療慢性腎功能衰竭及尿毒癥。然而該藥只有膠囊劑型,不能滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求。因此,基于其化學(xué)特性開發(fā)新型緩釋制劑對(duì)拓寬該藥的臨床應(yīng)用具有重要意義�；谏鲜鲅芯磕康�,本課題首先對(duì)所得褐藻多糖硫酸酯進(jìn)行基本理化性質(zhì)表征。通過(guò)高效凝膠滲透色譜與多角度激光散射儀聯(lián)用測(cè)定其分子量為2.271×105Da;采用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮(PMP)柱前衍生高效液相色譜法測(cè)定其單糖組成摩爾百分比為甘露糖(Man):氨基葡萄糖(GlcN):鼠李糖(Rha):葡萄糖醛酸(GlcA):葡萄糖(Glc):半乳糖(Gal):木糖(Xyl):巖藻糖(Fuc)=0.08:0.02:0.03:0.08:0.04:0.16:0.02:0.56。通過(guò)比較粉末直接壓片、濕法及熔融法三種不同制粒方法,從片重差異、硬度及脆碎度等方面對(duì)所制得的褐藻多糖硫酸酯緩釋片進(jìn)行考察,得出褐藻多糖硫酸酯緩釋片的最佳制備方法為濕法制粒。在此基礎(chǔ)上,本研究進(jìn)一步采用正交和響應(yīng)面設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)分別對(duì)緩釋片的處方進(jìn)行優(yōu)化,經(jīng)過(guò)優(yōu)化篩選,最終得出緩釋片的最佳工藝處方為:主藥褐藻多糖硫酸酯占片重41%,羥丙甲基纖維素(HPMC-K4M)占片重的20%,羧甲基纖維素鈉占片重的20%,十八醇占片重的13%,乳糖占片重的5%,硬脂酸鎂占片重的1%。通過(guò)對(duì)所得緩釋片進(jìn)行體外釋放考察發(fā)現(xiàn),在最優(yōu)處方條件下,批內(nèi)釋放及批間釋放均具有良好的重現(xiàn)性。最優(yōu)處方制備所得緩釋片在2h、6h及12h內(nèi)平均藥物累積釋放分別為32%,64%和92%。模擬人工胃液及腸液的體外釋放結(jié)果表明,褐藻多糖硫酸酯緩釋片能夠在人工胃液中保持穩(wěn)定,在小腸液的弱堿性環(huán)境中有緩釋效果。利用Origin 9.1軟件對(duì)體外釋放進(jìn)行分析,通過(guò)研究零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、Higuchi釋放及Ritger-Peppas釋放,發(fā)現(xiàn)褐藻多糖硫酸酯緩釋片體外釋放動(dòng)力學(xué)符合一級(jí)釋放模型,具有明顯的緩釋釋放特征。進(jìn)一步釋藥機(jī)理研究發(fā)現(xiàn),褐藻多糖硫酸酯緩釋片Ritger-Peppas釋放模型中指數(shù)n=0.6015(0.45n0.89),即褐藻多糖硫酸酯緩釋片以Fick擴(kuò)散和骨架溶蝕擴(kuò)散兩種方式共同作用釋放藥物。通過(guò)對(duì)所得緩釋片進(jìn)行外觀、性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定及體外釋放度研究,我們初步建立了褐藻多糖硫酸酯緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備所得三批不同批號(hào)的緩釋片外觀光滑,內(nèi)容物為淺褐色粉末,無(wú)臭,氣微。通過(guò)鑒別檢查,批內(nèi)及批間體外釋放度均符合《中國(guó)藥典》2015版要求。上述研究結(jié)果為褐藻多糖硫酸酯緩釋片的進(jìn)一步生產(chǎn)提供了理論依據(jù)。綜上所述,本課題對(duì)褐藻多糖硫酸酯緩釋片的制備工藝方法、輔料的選擇對(duì)藥物釋放的影響及緩釋片處方優(yōu)化等三方面進(jìn)行了系統(tǒng)地研究,成功制備了褐藻多糖硫酸酯緩釋片。結(jié)果表明,褐藻多糖硫酸酯緩釋片體外釋放符合一級(jí)釋放模型,在該模型下,藥物釋放以Fick擴(kuò)散和骨架溶蝕釋放為主。此外,基于上述研究,本文初步建立了褐藻多糖硫酸酯緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。本研究為褐藻多糖硫酸酯及其它海洋多糖藥物的緩釋制劑應(yīng)用開發(fā)利用提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2297391