本文選題：間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) + 心肌梗死��； 參考：《浙江大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：背景:在全球范圍內(nèi),心肌梗死是危害人類健康的重大疾病,心肌梗死導(dǎo)致的充血性心力衰竭是導(dǎo)致心血管事件死亡的主要原因。關(guān)于如何促進(jìn)心肌梗死后心臟的組織修復(fù)和功能重建是心血管研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重大科學(xué)問題。有研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)移植能通過旁分泌的作用減少梗死周邊區(qū)心肌細(xì)胞的凋亡、增加存活心肌,是心肌組織修復(fù)和功能重建的有效手段,而且間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞來源豐富,移植后免疫反應(yīng)幾乎沒有,但其治療心肌梗死的分子生物機(jī)制尚未完全揭示。自噬是細(xì)胞對(duì)自身細(xì)胞器和代謝廢物清除的一種進(jìn)化上保守的重要功能。自噬對(duì)各種心血管疾病都有重要的作用。而且細(xì)胞自噬對(duì)細(xì)胞的存活具有重要的調(diào)控作用。近年來,圍繞自噬在心血管穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用的研究方面取得了快速的進(jìn)展。有研究表明在心臟缺血再灌注模型中,在缺血階段自噬會(huì)增加,此時(shí)增強(qiáng)的自噬功能對(duì)心臟具有保護(hù)作用,而在再灌注階段過度增高的自噬不利于心肌細(xì)胞的存活。當(dāng)一些因素刺激細(xì)胞產(chǎn)生過度的自噬時(shí),細(xì)胞會(huì)發(fā)生"自噬性細(xì)胞死亡",特點(diǎn)是胞漿中存在豐富的自噬泡。為了深入探討間充質(zhì)干細(xì)胞移植后能保護(hù)心肌細(xì)胞及改善心臟功能的作用和細(xì)胞自噬是否有關(guān),我們?cè)谛∈笮募」Ｋ篮笠浦查g充質(zhì)干細(xì)胞,進(jìn)一步闡明自噬通路在干細(xì)胞治療心梗上的作用機(jī)制。方法與結(jié)果:在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分,我們建立小鼠心肌梗死模型,并在心梗后在心肌內(nèi)注射骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)。之后監(jiān)測(cè)小鼠1,3,7,14,28天的心功能和心臟重構(gòu)的變化以及比較小鼠心臟組織自噬的改變。我們發(fā)現(xiàn)心梗后移植間充質(zhì)干細(xì)胞確實(shí)能減少心梗后心肌細(xì)胞的凋亡和改善心臟功能。心梗后心臟組織的自噬水平上調(diào),而在移植間充質(zhì)干細(xì)胞后心臟組織的自噬水平下調(diào)。在體外實(shí)驗(yàn)部分,我們將間充質(zhì)干細(xì)胞與乳鼠心肌細(xì)胞共培養(yǎng),在缺氧培養(yǎng)箱中模擬心梗的條件,檢測(cè)乳鼠心肌的自噬水平。我們發(fā)現(xiàn)缺氧24小時(shí)后心肌細(xì)胞的死亡率升高,自噬水平上調(diào),而在干細(xì)胞共培養(yǎng)組中,心肌細(xì)胞死亡率減少,自噬水平下調(diào)。使用自噬抑制劑后,心肌細(xì)胞死亡率有所減少。缺氧組心肌細(xì)胞p53水平升高,心肌細(xì)胞線粒體膜電位降低,而在共培養(yǎng)組中,p53水平下降,心肌細(xì)胞線粒體膜電位較缺氧組有所升高。為了進(jìn)一步研究間充質(zhì)干細(xì)胞是通過分泌何種物質(zhì),進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的自噬水平。我們提取間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體(exosomes),發(fā)現(xiàn)經(jīng)外泌體共培養(yǎng)后的心肌細(xì)胞有相同的現(xiàn)象。其中mir-125b發(fā)揮了重要的作用。結(jié)論:在心梗模型中,間充質(zhì)干細(xì)胞分泌外泌體,外泌體中的mir-125b作用于心肌細(xì)胞,通過p53/bnip3信號(hào)通路下調(diào)心肌細(xì)胞的自噬水平,減少心肌細(xì)胞的自噬性細(xì)胞死亡,從而改善心臟功能和減少心臟的重構(gòu)。
[Abstract]:Background: myocardial infarction is a major disease that endangers human health worldwide. Congestive heart failure caused by myocardial infarction is the main cause of cardiovascular death. How to promote cardiac tissue repair and functional reconstruction after myocardial infarction is a hot and important scientific issue in cardiovascular research. Some studies have shown that bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) transplantation can reduce cardiomyocyte apoptosis and increase myocardial viability through paracrine, which is an effective means of myocardial tissue repair and functional reconstruction. Moreover, mesenchymal stem cells (MSCs) are abundant in origin and have little immune response after transplantation, but the molecular biological mechanism for the treatment of myocardial infarction has not been fully revealed. Autophagy is an important and evolutionarily conserved function of cells to clear their own organelles and metabolic wastes. Autophagy plays an important role in various cardiovascular diseases. Moreover, autophagy plays an important role in regulating cell survival. In recent years, rapid progress has been made on the role of autophagy in cardiovascular homeostasis and disease. Some studies have shown that autophagy increases in the ischemic phase, and the enhanced autophagy has protective effect on the heart, while excessive autophagy during the reperfusion phase is not conducive to the survival of cardiac myocytes. When some factors stimulate excessive autophagy, autophagic cell death occurs, characterized by abundant autophagy in the cytoplasm. In order to investigate whether the role of mesenchymal stem cells (MSCs) in protecting cardiomyocytes and improving cardiac function is related to autophagy, we transplanted mesenchymal stem cells (MSCs) after myocardial infarction in mice. To further elucidate the mechanism of autophagy pathway in stem cell therapy of myocardial infarction. Methods and results: in vivo, we established myocardial infarction model in mice and injected MSCs derived from bone marrow into myocardium after myocardial infarction. The changes of cardiac function and cardiac remodeling and the changes of autophagy in heart tissue were monitored after 1428 days. We found that transplantation of mesenchymal stem cells after myocardial infarction can reduce myocardial cell apoptosis and improve cardiac function. Autophagy was up-regulated in cardiac tissue after myocardial infarction and down-regulated after transplantation of mesenchymal stem cells. In vitro, mesenchymal stem cells (MSCs) were co-cultured with neonatal cardiomyocytes to simulate myocardial infarction in anoxic incubator. We found that cardiomyocyte mortality increased and autophagy increased 24 hours after hypoxia, whereas in stem cell co-culture group, myocardial cell mortality decreased and autophagy decreased. Cardiac myocyte mortality was reduced after the use of autophagy inhibitors. In hypoxia group, the level of p53 increased and the mitochondrial membrane potential of cardiomyocytes decreased, while in co-culture group, the level of p53 decreased, and the mitochondrial membrane potential of cardiomyocytes was higher than that of hypoxia group. In order to further study how mesenchymal stem cells secrete substances to regulate cardiac myocyte autophagy level. Exocrine exosomeses of mesenchymal stem cells were extracted and the same phenomenon was found in cardiomyocytes after co-culture of exocrine mesenchymal stem cells. Mir-125b plays an important role. Conclusion: in myocardial infarction model, mesenchymal stem cells secrete exocrine and mir-125b acting on cardiac myocytes, down-regulate autophagy level and decrease autophagic cell death through p53/bnip3 signaling pathway. Thus improving heart function and reducing heart remodeling.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R542.22

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本文編號(hào)：2027569