本文選題：刺槐素衍生物 + 設(shè)計(jì)合成�。� 參考：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：刺槐素(acacetin),化學(xué)名5,7-二羥基-4’-甲氧基黃酮,又稱刺槐黃素或金合歡素,可從菊花、天然刺槐、雪蓮等多種植物中提取獲得,屬經(jīng)典的天然黃酮類化合物。刺槐素具有廣泛的生物學(xué)活性,如抗氧化、抗癌、抗病毒、抗哮喘、抗神經(jīng)炎抗心血管疾病等作用,但其效能偏低,確切的作用機(jī)制不明確。近年來,新的研究發(fā)現(xiàn)刺槐素在抗房顫作用、抗痛風(fēng)以及鎮(zhèn)痛方面,表現(xiàn)出了強(qiáng)于臨床常用藥物的活性(IC50值);但是作為黃酮類化合物,黃酮環(huán)的大共軛區(qū)域形成的平面結(jié)構(gòu),導(dǎo)致其水溶性差,不利于口服吸收,體內(nèi)生物利用度低,成藥性差。本課題組在前期研究中,設(shè)計(jì)合成了一系列新型刺槐素分子,一方面引入活性藥效團(tuán),提高特異性治療療效,如抗痛風(fēng)、鎮(zhèn)痛;另一方面利用前藥策略,設(shè)計(jì)氨基酸前藥,利用氨基或者羧基成鹽,提高水溶性,改善生物利用度。通過生物活性評價,發(fā)現(xiàn)了一個高活性化合物Aca-Z12,為刺槐素7位羥基氫被乙酰胺基取代的衍生物,鎮(zhèn)痛活性達(dá)到89.41%,顯著高于刺槐素(69.79%),且水溶性明顯改善。表明酰胺基團(tuán)的引入對7位刺槐素的活性提高至關(guān)重要,進(jìn)一步的優(yōu)化設(shè)計(jì)可能發(fā)現(xiàn)新的更高活性的刺槐素衍生物。本課題在保持酰胺基活性藥效團(tuán)的基礎(chǔ)上,以Aca-Z12為先導(dǎo)物,進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì);確定含酰胺基團(tuán)的不同烷基鏈碳原子長度對刺槐素生物活性的影響,同時設(shè)計(jì)不同的含酰胺基團(tuán)的7位和5位取代物;為進(jìn)一步提高水溶性,在7位和5位分別引入小分子peg(聚乙二醇)基團(tuán)和堿性的哌啶基哌啶基團(tuán);設(shè)計(jì)了2類共17個分別以醚鍵和酯鍵作為連接鍵的新的刺槐素衍生物。對所合成目標(biāo)化合物利用esi-ms和1h-nmr確證了其分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu),并且對化合物的熔點(diǎn)進(jìn)行了測定。應(yīng)用小鼠醋酸扭體模型,小鼠福爾馬林舔爪模型,以及小鼠熱板模型3種常用的疼痛模型,評價了化合物的鎮(zhèn)痛活性,并進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析。小鼠醋酸扭體模型評價結(jié)果表明,所設(shè)計(jì)合成的新化合物均顯示了一定的鎮(zhèn)痛活性,其中腹腔給藥的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于經(jīng)口灌胃給藥。腹腔注射結(jié)果顯示,刺槐素及其衍生物對小鼠醋酸扭體模型疼痛均具有較好的鎮(zhèn)痛效果。鎮(zhèn)痛活性顯著強(qiáng)于雙氯芬酸,與前期發(fā)現(xiàn)的活性化合物aca-z12的鎮(zhèn)痛效果基本相當(dāng)。灌胃給藥的活性與腹腔注射相比顯著降低,可能是由于刺槐素及其衍生物的溶解性不佳,吸收差導(dǎo)致的。發(fā)現(xiàn)了3個新化合物aca-l08、aca-l09、aca-l12,腹腔注射及灌胃給藥的鎮(zhèn)痛效果均與陽性對照化合物aca-z12相當(dāng)或略強(qiáng)。且這三個化合物ed50也是小于刺槐素及aca-z12的。初步的構(gòu)效關(guān)系分析表明,酰胺烷基類刺槐素衍生物脂肪碳鏈長度,對活性的影響不明顯,碳鏈延長化合物aca-l01、aca-l02、aca-l03、aca-l13、aca-l14、aca-l15腹腔注射表現(xiàn)出了與刺槐素相當(dāng)或略有升高的活性,但與aca-z12相比活性有所下降;新化合物aca-l12腹腔注射表現(xiàn)出了顯著高于雙氯芬酸、刺槐素(aca)以及活性先導(dǎo)物aca-z12的活性。表明乙酰氨基官能團(tuán)可能對于刺槐素衍生物的活性具有特異性,為下一步的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了參考。酰胺基團(tuán)的數(shù)量以及酰胺烷基脂肪鏈側(cè)鏈取代基類型,對活性也有一定影響,取代基側(cè)鏈為支鏈的活性比直鏈和成環(huán)好。刺槐素的7位成酯及引入peg片段的衍生物活性較刺槐素有所提升,但不如先導(dǎo)物aca-z12的活性高。刺槐素7位引入碳酸酯結(jié)構(gòu),系列衍生物活性與Aca-Z12活性相當(dāng)。此外,不同位置的取代基對活性也有影響,5位取代產(chǎn)物相對于7位取代化合物活性有所提高。確切的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果還有待于更多化合物活性數(shù)據(jù)的支持。小鼠福爾馬林舔爪模型結(jié)果表明,腹腔給藥10 mg/kg的劑量下,新化合物均表現(xiàn)出了一定的神經(jīng)痛抑制活性,與陽性藥Ralfinamide相當(dāng)或者比Ralfinamide鎮(zhèn)痛活性更好。表明刺槐素類化合物對于神經(jīng)性疼痛也具有抑制作用。這方面的研究文獻(xiàn)報道較少,值得進(jìn)一步的深入探討。熱板法的結(jié)果,盡管新化合物顯示出了一定的鎮(zhèn)痛效果,但是試驗(yàn)中小鼠行為異常,表現(xiàn)出跳躍行為,而不是舔后足行為,表明熱板法可能不適合刺槐素類化合物的活性評價。水溶性結(jié)果顯示:刺槐素衍生物與刺槐素及Aca-Z12相比水溶性均有所提高,部分衍生物水溶解度是刺槐素的幾十倍,如Aca-L05、Aca-L13及Aca-L11;其中連接PEG結(jié)構(gòu)化合物水溶性提高最多;總體觀察到5位羥基被取代化合物水溶性大于7位羥基被取代;末端為酰胺的長鏈醚結(jié)構(gòu)中,水溶解度隨碳鏈的延長而下降。綜上,本課題以前期研究發(fā)現(xiàn)的活性先導(dǎo)物為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)合成了一系列新結(jié)構(gòu)的刺槐素衍生物,通過3種小鼠體內(nèi)鎮(zhèn)痛模型評價,發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)的具有鎮(zhèn)痛活性的刺槐素衍生物。有3個新化合物的活性與陽性對照相當(dāng),可以作為新的天然來源鎮(zhèn)痛藥物活性先導(dǎo)物。同時水溶性也得到了相應(yīng)的提高。
[Abstract]:In recent years , it has been found that Aca - Z12 , a highly active compound , can be used to improve water solubility and improve bioavailability . In recent years , it has been found that the active compound Aca - Z12 can be used to improve water solubility and improve bioavailability .

【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 Naveed Muhammad;Barkatullah;Muhammad Ibrar;Haroon Khan;Muhammad Saeed;Amir Zada Khan;Waqar Ahmad Kaleem;;In vivo screening of essential oils of Skimmia laureola leaves for antinociceptive and antipyretic activity[J];Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine;2013年03期

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本文編號：1756228