本文關(guān)鍵詞：腫瘤細(xì)胞線粒體精準(zhǔn)靶向多功能藥物遞送系統(tǒng)研究　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：針對(duì)腫瘤化療藥物因無法高效達(dá)到治療靶點(diǎn)、毒副作用大等缺點(diǎn)導(dǎo)致療效欠佳的問題,本課題以具有高效光敏活性的富勒烯(C60)為基體,將與線粒體膜有高度親和性的三苯基膦(TPP)對(duì)其進(jìn)行修飾,并高效負(fù)載抗癌藥物大黃酸(RH),最終包裹脂質(zhì)外殼,構(gòu)建腫瘤細(xì)胞線粒體精準(zhǔn)靶向的多功能藥物遞送系統(tǒng)研究(C60-TPP/RH@LIPO),該藥物遞送系統(tǒng)具有以下優(yōu)勢(shì):1、精準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞線粒體靶向,使系統(tǒng)高效定位于腫瘤細(xì)胞線粒體,避免藥物的提前釋放,提高療效;2、高效協(xié)同的線粒體損傷。C60在532 nm laser下產(chǎn)生活性氧(ROS)損傷線粒體膜,增強(qiáng)了線粒體膜的通透性,使更多的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入線粒體,RH在線粒體中發(fā)揮阻斷糖酵解的作用,同時(shí)大量細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;3、脂質(zhì)外殼保護(hù),提高系統(tǒng)透過體內(nèi)屏障,脂質(zhì)更易被腫瘤細(xì)胞吞噬,且在體內(nèi)避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別。本論文的主要研究?jī)?nèi)容如下:1、C60-TPP/RH@LIPO的制備和表征。選用富勒烯C60為基本載體,并對(duì)其進(jìn)行氨基化修飾,通過酰胺鍵的反應(yīng)連接線粒體靶頭(4-羧丁基)三苯基溴化膦(TPP),利用C60的高吸附能力物理負(fù)載大黃酸,載藥率達(dá)70.1%。最終采用逆向蒸發(fā)法將其包封上脂質(zhì)外殼。利用紫外-可見分光光度計(jì)(UV-Vis)、熒光分光光度計(jì)、傅里葉變換紅外光譜儀(FT-IR)、透射電子顯微鏡(TEM)、激光納米粒度分析儀(DLS)等進(jìn)行表征,并考察其體外釋藥行為。最終制劑為粒徑130 nm左右的球形,且分布均勻,水溶性和穩(wěn)定性良好。體外釋藥結(jié)果表明:C60-TPP/RH與C60-TPP和大黃酸物理混合相比,其釋藥行為有明顯的差別,證明該給藥系統(tǒng)在脫去脂質(zhì)體外殼后,藥物仍負(fù)載在C60-TPP上,有利于藥物最終到達(dá)線粒體,且48 h內(nèi)RH的累積釋放量達(dá)72.44%。2、體外抗腫瘤活性研究。以人乳腺癌細(xì)胞MCF-7為模型細(xì)胞,對(duì)C60-TPP/RH@LIPO進(jìn)行細(xì)胞學(xué)研究,分別考察細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞抑制率實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)、活性氧產(chǎn)生、線粒體膜電位、ATP的含量以及細(xì)胞色素C等。研究表明:該給藥系統(tǒng)在3 h即可到達(dá)腫瘤細(xì)胞線粒體;C60-TPP/RH@LIPO+532nm Laser組24 h后,對(duì)細(xì)胞的抑制作用可達(dá)95.3%。在用C60-TPP@LIPO對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)24 h后,細(xì)胞存活率仍在90%以上,證明C60-TPP@LIPO藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)具有較高的安全性;C60-NH2/RH@LIPO與C60-TPP/RH@LIPO相比,后者對(duì)細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者,在外加532 nm激光照射下C60產(chǎn)生活性氧(ROS)損傷細(xì)胞,48 h后C60-TPP/RH@LIPO對(duì)細(xì)胞的抑制作用可達(dá)98.3%。C60在532 nm激光的照射下產(chǎn)生大量活性氧損傷線粒體,使線粒體膜電位降低,增強(qiáng)線粒體膜的通透性,使更多C60-TPP/RH到達(dá)線粒體中,RH發(fā)揮阻斷糖酵解的作用,使線粒體產(chǎn)生的ATP量大大減少;同時(shí)有大量的細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。3、C60-TPP/RH@LIPO的體內(nèi)抗腫瘤活性研究。構(gòu)建S180荷瘤小鼠動(dòng)物模型,對(duì)C60-TPP/RH@LIPO在荷瘤小鼠體內(nèi)的組織分布特征和藥效學(xué)作用進(jìn)行了考察。組織分布結(jié)果表明,C60-TPP/RH@LIPO減少了RH在肝臟腎臟的分布,在腫瘤部位大量聚集,顯示出良好的腫瘤靶向性;藥效學(xué)結(jié)果表明,C60-TPP/RH@LIPO+532 nm激光照射組與其它各組相比,能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)且對(duì)正常機(jī)體的組織器官無明顯損傷,大大改善了治療效果。以上結(jié)果表明,本課題成功構(gòu)建出一種精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞線粒體的多功能給藥系統(tǒng),在乳腺癌的治療方面有一定的潛力。
[Abstract]:A multi - functional drug delivery system ( C60 - TPP / RH @ LIPO ) with high efficiency and high affinity for mitochondria was studied .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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