本文關(guān)鍵詞：苯妥英鈉藥物樹脂緩釋混懸劑的制備及其體內(nèi)外研究　出處：《江蘇大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：苯妥英鈉(Phenytoinum Natricum,PN)為廣譜抗癲癇藥,癲癇大發(fā)作首選藥物,副作用小,臨床應(yīng)用廣泛。國內(nèi)現(xiàn)有的上市劑型有普通片和注射劑,此外,美國藥典中收載的劑型還有苯妥英鈉緩釋膠囊�？诜o藥時(shí),PN主要通過小腸吸收,且個(gè)體吸收差異性較大;其有效血藥濃度范圍為10~20 mg/L,當(dāng)濃度超過20 mg/L時(shí)易產(chǎn)生毒性反應(yīng);PN的體內(nèi)半衰期較長,一般為7~42小時(shí),患者需逐漸增加服藥的劑量,待血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí),再使用維持劑量;此外,當(dāng)癲癇發(fā)作頻繁時(shí)還應(yīng)根據(jù)病情調(diào)整服藥劑量;因此有必要制備出具有一定的緩釋效果又便于分取劑量的PN藥物制劑。針對(duì)以上現(xiàn)狀,本課題以PN為模型藥物,以陰離子交換樹脂作為藥物載體,圍繞緩釋混懸劑的制備工藝及體內(nèi)外釋藥進(jìn)行了系統(tǒng)的研究,主要可分為以下五個(gè)部分:一、PN藥物樹脂的制備參考美國藥典關(guān)于PN的體外測(cè)定方法,對(duì)PN及各輔料進(jìn)行紫外全波長掃描,最終選擇的紫外檢測(cè)波長為258 nm,同時(shí)建立了PN在不同溶液中的體外分析方法。通過對(duì)靜態(tài)法載藥和動(dòng)態(tài)法載藥過程的各影響因素進(jìn)行考察,對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果,最終選用靜態(tài)法制備載藥樹脂,并確立了最佳的載藥工藝。對(duì)PN樹脂制備的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)進(jìn)行研究表明,PN與陰離子樹脂的離子交換反應(yīng)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,該過程為吸熱過程,且反應(yīng)可自發(fā)向右進(jìn)行。二、PN樹脂的結(jié)合機(jī)制與體外釋放通過SEM、XRD、DSC等方法的分析和驗(yàn)證,結(jié)果表明PN與樹脂是通過離子交換反應(yīng)所進(jìn)行的化學(xué)結(jié)合。參考美國藥典及相關(guān)文獻(xiàn),本課題選擇在轉(zhuǎn)速為50 rpm,溫度為37.0℃±0.5℃條件下,以900 m L 0.15 mol/L Na Cl溶液作為標(biāo)準(zhǔn)釋放介質(zhì)進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)。并考察了溶出過程中的各實(shí)驗(yàn)條件對(duì)釋放行為的影響。對(duì)PN樹脂的釋藥動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行數(shù)學(xué)擬合,結(jié)果表明PN樹脂的體外釋放屬于粒擴(kuò)散過程。三、PN樹脂的包衣工藝及處方研究為避免因樹脂的溶脹而造成藥物的突釋,首先對(duì)載藥樹脂進(jìn)行浸漬處理,再采用乳化溶劑揮干法進(jìn)行包衣制備成緩釋微囊;此外,對(duì)包衣過程中的各處方及工藝因素的影響進(jìn)行考察;同時(shí)利用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方,最終確定以RL100作為包衣材料,用量為PN樹脂的10%,另外,增塑劑PEG400的用量為囊材用量為的10%,在35℃條件下包衣4.5 h,最終制備出具有明顯緩釋效果的樹脂微囊。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析表明,PN微囊的釋藥行為遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,即以膜控為主,離子交換控釋為輔。四、PN緩釋混懸劑的制備以混懸劑的沉降體積比和再分散性作為考察指標(biāo),最終篩選出能使混懸液具有較好物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性的處方組成。對(duì)PN樹脂微囊及自制混懸液的體外釋放行為進(jìn)行對(duì)比分析,結(jié)果表明混懸介質(zhì)基本不影響藥物的釋放。此外,對(duì)最終處方進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察,結(jié)果顯示自制PN緩釋混懸劑的穩(wěn)定性良好。五、PN緩釋混懸劑大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究本章以SD大鼠作為動(dòng)物模型并建立了PN的體內(nèi)液相分析方法。用PN普通片及自制混懸液對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥,并采用非房室模型對(duì)兩者的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究;由藥時(shí)曲線可知普通片和自制混懸液的C_(max)分別為24.97和16.22μg·m L-1,T_(max)分別為4h和6 h;自制樣品的T_(max)具有一定的延后,C_(max)則降低較多,表明自制PN混懸液可有效減緩血藥濃度的波動(dòng)幅度;降低了患者服藥的風(fēng)險(xiǎn)。此外PN普通片與PN緩釋混懸劑的AUC0-24分別為181.165μg·h·m L-1和172.176μg·h·m L-1,兩者的的相對(duì)生物利用率為95.04%。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：1351770