本文關鍵詞：鉑類抗腫瘤配合物在核與線粒體DNA途徑中的分子作用機理研究　出處：《南京大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 鉑類抗癌藥 DNA識別蛋白 線粒體 線粒體DNA 磷酸化蛋白組學 實時熒光PCR

【摘要】：癌癥作為目前最為致命的疾病之一,一直受到科研工作者的廣泛關注。鉑類抗癌藥物作為化療的重要手段被廣泛應用于癌癥的治療中,其中順鉑作為第一個被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的鉑類藥物一直是研究者的熱點。一般認為順鉑進入細胞后能夠與核酸的嘌呤堿基結合造成DNA損傷,從而引起細胞的凋亡。但是順鉑及其類似物在治療的過程中也暴露出一些不足,如對正常細胞的毒副作用以及耐藥性等等,這些不足都很大程度的限制了鉑類藥物的應用與發(fā)展。為了解決順鉑的這些問題,本論文做了兩個方面的工作,分別從細胞核途徑和線粒體途徑研究鉑類抗腫瘤藥物的作用機理。首先癌細胞對順鉑產生的耐藥性主要是由于細胞核內的DNA修復蛋白引起的,為了理解DNA修復蛋白在順鉑處理過程中扮演的角色,我們利用特別的Pt-DNA加合物探針將特異性結合鉑損傷位點的蛋白提取出來進行蛋白質組學的研究,分析鑒定了 5000-6000個磷酸化位點,每個樣本涉及約400個蛋白質,并對這些蛋白做了基因本體(GO)分析和差異表達分析。對于順鉑交聯(lián)加合物來說,涉及的蛋白磷酸化上調多于下調,而對奧沙利鉑來說則相反,同時1,3交聯(lián)加合物涉及的蛋白磷酸化相比1,2交聯(lián)加合物來說較少,這可能是1,3交聯(lián)加合物的DNA損傷更不容易被修復的原因之一。另外,為了規(guī)避細胞核內修復蛋白引起的耐藥性,越來越多的新型鉑類抗癌配合物被合成,MTPC作為一種結構不同于順鉑及其類似物的三核鉑,能夠有效引起癌細胞A549的死亡但是對正常細胞HK-2的毒性很小,利用實時熒光PCR和原位雜交實驗我們發(fā)現(xiàn)相比于順鉑,MTPC能夠引起更多的線粒體DNA損傷同時有效抑制線粒體相關蛋白的表達,從而破壞細胞的氧化磷酸化以及糖酵解過程,對線粒體的增殖也起到了一定的抑制作用,最終引起細胞的死亡。另外體外的模擬實驗也證實了 MTPC與環(huán)狀DNA的反應比順鉑更容易進行。
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R96;O641.4

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本文編號：1320007